Question

CRISPR 技術有望通過基因編輯治愈任何人類遺傳疾病；哪個會是第一個？

CRISPR-Cas9 於 2012 年首次用作基因編輯工具。 在短短幾年內，該技術因其有望使基因編輯比以往任何時候都更快、更便宜和更容易而大受歡迎。

CRISPR 基因編輯已經改變了科學家的研究方式。但這項技術也可以作為治療人類疾病的強大力量。理論上，CRISPR 技術可以讓我們隨意編輯任何基因突變，治愈任何具有遺傳起源的疾病。在實踐中，CRISPR 作為一種療法的發展才剛剛開始，還有很多未知數。

這些是科學家已經在 CRISPR-Cas9 的幫助下解決的多種疾病中的八種，即使該研究仍處於早期發展階段。其中一個可能最終成為第一個用這種革命性技術治療的疾病。

1. 癌症

CRISPR 技術最先進的應用之一是癌症。中國一直在率先使用 CRISPR-Cas9 作為癌症治療方法進行臨床試驗。其中一項研究是測試使用 CRISPR 來修飾從患者身上提取的免疫 T 細胞。基因編輯技術用於去除編碼一種稱為 PD-1 的蛋白質的基因。免疫細胞表面的這種蛋白質是檢查點抑製劑等抗癌藥物的靶點，因為一些腫瘤細胞能夠與該蛋白質結合以阻斷針對癌症的免疫反應。 

該試驗在華西醫院的 12 名非小細胞肺癌患者中測試了這種方法，去年公佈的結果表明這種治療是安全的。然而，該研究揭示了該技術的一些局限性，包括基因編輯過程中的可變效率。專家建議監測該方法的長期安全性，並使用更精確的 CRISPR 基因編輯方法，例如鹼基編輯。 

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在美國，賓夕法尼亞大學進行的 I 期試驗測試了類似方法的安全性，使用 CRISPR 去除了三個有助於癌細胞逃避免疫系統的基因，並添加了另一個基因來幫助免疫細胞識別腫瘤。去年，結果顯示，這種治療對晚期癌症患者是安全的。

與此同時，CRISPR Therapeutics 公司目前正在進行一項全球I 期試驗，預計將招募 130 多名血癌患者來測試使用 CRISPR 技術製成的 CAR T 細胞療法。

2. 血液病
影響血液中氧氣運輸的血液疾病 β-地中海貧血和鐮狀細胞病是 CRISPR Therapeutics 及其合作夥伴 Vertex Pharmaceuticals 正在開發的 CRISPR 治療的目標。該療法包括從患者身上採集骨髓幹細胞，並在體外使用 CRISPR 技術使它們產生胎兒血紅蛋白。這是攜氧蛋白的一種天然形式，它比傳統的成人形式更好地結合氧氣。然後將經過修飾的細胞重新註入患者體內。

去年 12 月，初步結果顯示，所有 5 名地中海貧血患者自接受治療以來都不需要輸血，而這兩名鐮狀細胞病患者迄今未出現任何因病情引起的出血事件。

血友病是 CRISPR 技術可以解決的另一种血液疾病，儘管開發仍處於臨床前階段。CRISPR Therapeutics 正在與 Casebia 合作進行體內CRISPR 療法，其中基因編輯工具直接輸送到肝臟。去年，Intellia Therapeutics 和 Regeneron Pharmaceuticals 聯手開發基於 CRISPR-Cas9 基因編輯的血友病治療方法。

3.失明
許多遺傳性失明是由特定的基因突變引起的，因此可以很容易地使用 CRISPR-Cas9 通過靶向和修飾單個基因來治療它。此外，眼睛的免疫系統活動受到限制，這可以避免與身體拒絕 CRISPR 治療相關的任何問題。   

Editas Medicine 公司正在研究 Leber 先天性黑蒙症的 CRISPR 療法，這是遺傳性兒童失明的最常見原因，目前尚無治療方法。該治療旨在通過修復疾病背後最常見的頻繁突變，使用 CRISPR 在兒童完全失明之前恢復光敏細胞的功能。

去年，該公司開始了 I/II 期試驗，預計將於 2024 年取得結果。這是第一次測試體內CRISPR 治療的試驗，其中基因編輯直接在患者體內進行，而不是在從患者體內提取的細胞上進行然後回到它。

4. 艾滋病
CRISPR 技術可以通過多種方式幫助我們對抗艾滋病。一種是使用 CRISPR將 HIV 病毒的 DNA 從其隱藏在免疫細胞 DNA 中的位置切下。這種方法可用於以隱藏的、不活躍的形式攻擊病毒，這使得大多數療法無法完全清除病毒。

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另一種方法可以使我們對艾滋病毒感染有抵抗力。由於 CCR5 基因發生突變，某些人天生對 HIV 具有天然抵抗力，CCR5 編碼免疫細胞表面的一種蛋白質，HIV 將其用作感染細胞的切入點。突變改變了蛋白質的結構，使病毒不再能夠與其結合。

去年在中國發生的一個非常有爭議的案例中使用了這種方法。CRISPR-Cas9 被用來編輯人類胚胎，使它們能夠抵抗 HIV 感染。該實驗引起了科學界的憤怒，一些研究指出，“CRISPR 嬰兒”可能面臨更高的早逝風險。普遍的共識似乎是，在將這種方法用於人類之前，還需要進行更多的研究，尤其是最近的研究指出，這種做法可能會在人類胚胎中產生意外基因編輯的高風險。

5. 囊性纖維化
囊性纖維化是一種遺傳性疾病，會導致嚴重的呼吸系統問題。雖然有治療這些症狀的方法，但患有這種疾病的人的預期壽命只有 40 年左右。CRISPR 技術可以通過編輯導致囊性纖維化的突變來幫助我們找到問題的根源，這些突變位於稱為CFTR的基因中。

去年，荷蘭的研究人員使用鹼基編輯在體外修復囊性纖維化患者細胞中的CFTR突變，而不會在其遺傳密碼的其他地方造成損害。此外，Editas Medicine、CRISPR Therapeutics 和 Beam Therapeutics 等公司已計劃開發基於 CRISPR 技術的囊性纖維化治療方法。

然而，囊性纖維化可由靶基因中的多個不同突變引起，這意味著必須針對不同的遺傳缺陷開發不同的 CRISPR 療法。Editas Medicine 表示，它將研究最常見的突變，以及一些沒有治療方法的罕見突變。

6. 肌肉萎縮症
Duchenne 肌營養不良症是由DMD基因突變引起的，DMD基因編碼肌肉收縮所必需的蛋白質。患有這種疾病的兒童會出現進行性肌肉退化，現有的治療方法僅限於一部分患有這種疾病的患者。  

對小鼠的研究表明，CRISPR 技術可用於修復疾病背後的多種基因突變。2018 年，美國的一組研究人員使用 CRISPR削減了 12 個戰略性“突變熱點”，涵蓋了導致這種肌肉疾病的估計 3,000 種不同突變中的大部分。一家名為 Exonics Therapeutics 的公司被分拆出來以進一步開發這種方法。


Editas Medicine 也在研究針對 Duchenne 肌營養不良症的 CRISPR 療法。該公司正在採用更廣泛的方法，而不是修復特定的突變，而是使用 CRISPR 基因編輯來去除突變蛋白質的整個部分，這使得蛋白質更短但仍然具有功能。

7. 亨廷頓病
亨廷頓病是一種具有強烈遺傳成分的神經退行性疾​​病。這種疾病是由亨廷頓基因內特定 DNA 序列的異常重複引起的。拷貝數越高，疾病越早表現出來。

治療亨廷頓病可能很棘手，因為 CRISPR 在大腦中的任何脫靶效應都可能產生非常危險的後果。為了降低風險，科學家們正在尋找調整基因編輯工具以使其更安全的方法。

2018 年，費城兒童醫院的研究人員公佈了一個包含自毀按鈕的 CRISPR-Cas9 版本。一組波蘭研究人員選擇將 CRISPR-Cas9 與一種稱為切口酶的酶配對，以使基因編輯更加精確。

8. Covid-19
面對 Covid-19 大流行，CRISPR 技術迅速被用於進行快速篩選測試。但是基因編輯工具的另一個應用可能會讓我們對抗 Covid-19。

斯坦福大學的科學家們開發了一種方法，可以對一種稱為 CRISPR/Cas13a 的基因編輯技術版本進行編程，以切割和破壞 Covid-19 背後病毒的遺傳物質，以阻止它感染人類肺細胞。這種方法已證明可將人類細胞中的病毒載量降低 90%，並提供針對所有現有和新出現的冠狀病毒的 90% 的保護。

佐治亞理工學院的另一個研究小組使用類似的方法在病毒進入細胞之前將其破壞。該方法在活體動物中進行了測試，可改善感染 Covid-19 的倉鼠的症狀。該療法也對感染流感的小鼠有效，研究人員認為它可以有效對抗 99% 的現有流感毒株。

 

很難預測這些使用 CRISPR 作為治療的早期努力的結果，但隨著這些首次嘗試的進展，越來越多的適應症肯定會被添加到列表中。將這項研究轉化為真正治癒的最大挑戰之一是關於 CRISPR 治療潛在風險的許多未知數。一些科學家擔心可能的脫靶效應、對基因編輯工具的免疫反應，或者它可能會增加患癌症的風險。但研究人員已經在研究基因編輯技術的改進版本，以解決這些問題。

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https://www.labiotech.eu/tag/mrna-technology/

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用於轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性的 CRISPR-Cas9 體內基因編輯
轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性，也稱為 ATTR 澱粉樣變性，是一種危及生命的疾病，其特徵是錯誤折疊的轉甲狀腺素蛋白 (TTR) 蛋白在組織中逐漸積累，主要是神經和心臟。NTLA-2001 是一種體內基因編輯治療劑，旨在通過降低血清中 TTR 的濃度來治療 ATTR 澱粉樣變性。它基於成簇的規則間隔短回文重複序列和相關的 Cas9 核酸內切酶 (CRISPR-Cas9) 系統，包括封裝 Cas9 蛋白信使 RNA 的脂質納米顆粒和靶向TTR的單嚮導 RNA 。https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107454?query=featured_home

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在進行了體外和體內臨床前研究後，我們在 6 名遺傳性 ATTR 澱粉樣變性伴多發性神經病患者中評估了單次遞增劑量 NTLA-2001 的安全性和藥效學效應，兩個初始劑量組各有 3 名（0.1 mg/kg 0.3 毫克/公斤），在正在進行的 1 期臨床研究中。

結果
臨床前研究表明，單次給藥後TTR持久敲除。在患者輸注後的前 28 天內對安全性進行的系列評估顯示幾乎沒有不良事件，並且確實發生的不良事件的級別是輕微的。觀察到劑量依賴性藥效學作用。在第 28 天，接受 0.1 mg/kg 劑量的組中血清 TTR 蛋白濃度從基線的平均降低為 52%（範圍，47 至 56），而在該組中為 87%（範圍，80 至 96）接受每公斤 0.3 毫克的劑量。

結論
在一小群遺傳性 ATTR 澱粉樣變性伴多發性神經病患者中，NTLA-2001 的給藥僅與輕度不良事件相關，並通過靶向敲除TTR導致血清 TTR 蛋白濃度降低。（由 Intellia Therapeutics 和 Regeneron Pharmaceuticals 資助；ClinicalTrials.gov 編號，NCT04601051. 在新標籤頁中打開.)