Question

一、概述

为推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。

仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。

参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。

原研药品是指在全球市场率先上市的，拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权的原创性药品。国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据。

本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量一致性评价研究用参比制剂的选择与备案。

 

二、选择原则

参比制剂首选原研药品，若确实无法获得原研药品或有证据证明原研药品不适合评价方法要求时，也可以选用国际公认的同种药物作为参比制剂。

（一）首选国内上市的原研药品作为参比制剂。如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口原研药品作为参比制剂。若原研药品未在国内上市，可选择在国外上市的原研药品。优先选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品。

（二）国际公认的同种药物首选国内上市药品。如企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口药品作为参比制剂。若国际公认的同种药物未在国内上市，则选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的同种药物。

（三）参比制剂的质量及均一性应满足药品评价要求。

三、产生方式

（一）药品生产企业应按照上述要求，明确所产仿制药的参比制剂，报食品药品监管总局备案。

（二）行业协会可以组织同品种企业提出参比制剂的意见，报食品药品监管总局审核确定。

（三）食品药品监管总局可以推荐参比制剂，供药品生产企业参考。
    四、备案和审核

（一）药品生产企业应根据国家仿制药质量一致性评价的任务要求和拟评价品种的情况，开展先期研究，拟定参比制剂，填写参比制剂备案申请表，报食品药品监督管理总局备案。食品药品监督管理总局如有异议，应当在接到备案文件20个工作日内作出。

（二）当参比制剂难以确定时，企业应将相关情况和建议报食品药品监督管理总局，经征询专家意见后审核确定。

（三）由行业协会提出和总局推荐的参比制剂，经征询专家意见后审核确定。

五、参比制剂的研究

（一）通过备案或审核确定的参比制剂，由企业自行购买，并对参比制剂开展研究。

（二）参比制剂应有合法或明确来源，其批次和数量应满足企业仿制药质量一致性评价研究及药品检验机构检验复核的需求。

（三）企业应对参比制剂和仿制药开展全面对比研究。

 

附：仿制药质量一致性评价参比制剂备案表

Answer 1

仿制药质量一致性评价参比制剂备案表

Answer 2

拟定参比制剂相关信息-指导原则——参比制剂

Answer 3

化学药品注射剂仿制药质量和疗效 一致性评价技术要求

（征求意见稿）

一、总体要求

申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。

二、参比制剂

申请人应按照国家局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。

三、处方工艺技术要求

（一）处方

注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。

申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全

性和有效性。

辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。

过量投料建议参考ICH Q8相关要求。

（二）生产工艺

1. 工艺研究

注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/无菌工艺验证指导原则进行。

按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。注意以下方面：

（1）为了有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂生产中不建议使用活性炭。

（2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。根据溶液的特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。

（3）如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。

2.工艺验证

（1）灭菌/无菌工艺验证

对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：

药品终端灭菌工艺验证；

直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；

包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；

保持时间（含化学和微生物）验证。

对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：

除菌工艺的细菌截留验证；

如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；

直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证；

直接接触产品内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；

无菌工艺模拟试验验证，并明确试验失败后需要采取的措施；

包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；

保持时间（含化学和微生物）验证。

（2）生产工艺验证

Answer 4

提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。

3.灭菌/无菌工艺控制

基于产品开发及验证结果，确定灭菌/无菌工艺控制要求，如灭菌参数（温度、时间、装载方式）/除菌过滤参数（除菌滤器上下游压差、滤器使用时间/次数、滤器完整性测试等），生产关键步骤的时间/保持时间。

对采用除菌过滤工艺料液的除菌过滤前微生物负荷进行常规中控监测；对采用残存概率灭菌工艺料液的灭菌前微生物负荷进行常规中控监测；对采用过度杀灭工艺料液的灭菌前微生物负荷可以进行放宽频率的监测。

4.注册批样品批量参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》执行。

同时应提交注册批批生产记录及生产工艺信息表。

四、原辅包质量控制技术要求

（一）原料药

制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有指导原则和相关文件（含国家局2008年7号文）对原料药的质量进行充分研究与评估，必要时修订有关物质检查方法，增加溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等检查，并提供相关的验证资料，以满足注射剂工艺和质量的控制要求；同时需关注对元素杂质和致突变杂质的研究和评估。

制剂生产商需根据注射剂持续稳定生产的需要，对原料药来源和质量进行全面的审计和评估，在后续的商业化生产中保证供应链的稳定。如发生变更，需进行研究并按相关技术指导原则进行研究和申报。

（二）辅料

辅料应符合注射用要求，制定严格的内控标准。除特殊情况外，应符合现行中国药典要求。

（三）直接接触药品的包装材料和容器

注射剂使用的直接接触药品的包装材料和容器应符合国家局颁布的包材标准，或USP、EP、JP的要求。

根据药品的特性和临床使用情况选择能保证药品质量的包装材料和容器。

按照《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》等相关技术指导原则开展包装材料和容器的相容性研究。

根据加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性，建议在稳定性考察过程中增加样品倒置等考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。

注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂，以保证药品质量与参比制剂一致。

五、质量研究与控制技术要求

（一）建议根据产品特性和相关技术指导原则科学设计试验，提供充分的试验资料与文献资料。

（二）根据目标产品的质量概况（QTPP）确立制剂的关键质量属性（CQA），通常注射剂的CQA包括但不限于以下研究：性状、鉴别、复溶时间、分散时间、粒径分布、复溶溶液性状、溶液澄清度、溶液颜色、渗透压/渗透压比、pH值/酸碱度、水分、装量、装量/重量差异、含量均匀度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶剂、有关物质（异构体）、原料药晶型/粒度、含量等。

Answer 5

1. 有关物质

重点对制剂的降解产物进行研究，包括原料药的降解产物或者原料药与辅料和/或内包材的反应产物。原料药的工艺杂质

一般不需要在制剂中进行监测或说明。

根据产品的特点，按照相关技术指导原则以及国内外药典的收载情况，科学合理的选择有关物质检查方法，并进行规范的方法学验证。

结合相关技术指导原则要求，参考参比制剂的研究信息和国内外药典收载的杂质信息，制定合理的有关物质限度。

2.异构体

对于存在几何异构体和手性异构体等情况，根据产品特点和生产工艺等方面的研究，确定是否订入标准。

3.致突变杂质

根据相关文献、参比制剂的情况，通过对生产工艺、产品降解途径的分析，判断是否可能产生潜在的致突变杂质，必要时进行针对性的研究，根据研究结果按照相关技术指导原则进行控制。

4.元素杂质

根据ICH Q3D的规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略，包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。

（三）自研产品应与参比制剂进行全面的质量对比（含杂质谱对比），保证自研产品与参比制剂质量一致。参比制剂原则上应提供多批次样品的考察数据，考察与一致性评价紧密相关的关键质量属性。

六、稳定性研究技术要求

注射剂稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，必要时应进行中间条件试验考察。对低温下可能不稳定的注射剂建议进行低温试验和冻融试验。依据参比制剂说明书进行临床配伍稳定性研究，对于稳定性差的产品，临床配伍稳定性研究应至少包括两批自制样品（建议其中一批为近效期样品），其他产品可采用一批自制样品；若在临床配伍过程中质量发生显著性变化，需与参比制剂进行有针对性的对比研究，证明其变化幅度与参比制剂等同。

Answer 6

参照ICH Q1B要求进行光照稳定性研究。

注射剂稳定性研究的加速试验、长期试验应在符合GMP条件下进行，可综合考虑申报注射剂产品的特点，如产品规格、容器、装量、原辅料浓度等，按照相关技术指导原则设计稳定性研究方案，考察在贮藏过程中易发生变化的，可能影响制剂质量、安全性和/或有效性的项目。若注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料，在稳定性研究中还要考察这些辅料含量的变化情况。稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用包装系统密封性替代。包装系统密封性可采用物理完整测试方法（例如压力/真空衰减等）进行检测，并进行方法学验证。一般应提供不少于6个月的稳定性研究数据。

根据稳定性研究结果，参考参比制剂信息确定贮藏条件，仿制药的稳定性应不低于参比制剂。

申请人需提交稳定性研究方案和承诺。稳定性研究方案至少包括样品批次、样品数量、试验地点、放置条件、取样时间点、考察指标、分析方法及可接受限度。通常，承诺批次的稳定性试验方案与申报批次的方案相同，若有变化，需提供科学合理的理由。申请人需承诺在产品获得批准后，继续对工艺验证批进行稳定性考察；商业化批量发生变化时，需对最初通过生产验证的3批商业化规模生产的产品进行稳定性试验。

七、特殊注射剂一致性评价的基本考虑

特殊注射剂（如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等）一致性评价在按照上述技术要求开展研究的同时，还需根据特殊注射剂的特点，参照FDA、EMA发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。建议关注以下问题：

（一）处方工艺

处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。

特殊注射剂的生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究；对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂，需特别注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。

注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应保持一致。

（二）质量研究

考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性质（如性状、黏度，渗透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径及分布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和结合药物，药物晶型和结晶形态。

原则上应提供至少3批次参比制剂样品的质量对比考察数据。

（三）BE/临床试验的考虑

应采用商业批量的样品进行BE试验和/或临床试验。

对于FDA或EMA已公布指导原则的特定注射剂品种，建议参照其技术要求开展与参比制剂的对比研究。

Answer 7

八、改规格注射剂的基本考虑

改规格注射剂系指与参比制剂不同规格的注射剂。应结合参比制剂规格的上市情况，充分论证改规格的科学性、合理性和必要性。注射剂规格应在其使用说明书规定的用量范围内，在适应症相同的情况下，不得改变注射剂原批准的用法用量或适用人群，其规格一般不得小于单次最小给药剂量，也不得大于单次最大给药剂量。

九、药品说明书的拟定

申请人需检索并追踪参比制剂说明书的变更情况，参考最新版参比制剂说明书，合理拟定一致性评价药品说明书。

十、药品标准

药品注册标准收载检验项目少于药典规定或质量指标低于药典要求的，应执行药典规定。

十一、无需开展一致性评价的品种

氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水、部分放射性药物（如锝〔99mTc〕）等品种无需开展一致性评价，需进行质量提升研究，灭菌工艺、滤器与包材选择（含相容性研究）等应符合相关技术要求。

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选择参比制剂是在进行药物研究、生物等效性研究或生物类似性研究时的重要步骤。参比制剂是用作比较和评估新药物或生物制品与已批准的参考产品之间的相似性或等效性的参照标准。


以下是选择参比制剂时应考虑的几个因素：


注射剂：如果需要评估注射剂的生物类似性或生物等效性，通常首选已经获得批准的相同活性成分的注射剂作为参比制剂。

剂型：选择参比制剂时应考虑新药物或生物制品的剂型。如果新产品是片剂或口服液体制剂，可以选择相同剂型的已批准参比制剂进行比较。如果是局部应用的药物，可能需要选择相同剂型和途径的参比制剂。

批准状态：选择已获得批准的参比制剂通常是首选，因为这些药物已经在临床使用中，并且其质量、疗效和安全性已经经过监管机构的评估。

生产商：优先选择与新药物或生物制品同一生产商的参比制剂，因为这可以降低可能的差异，并提高比较结果的可靠性。

批次选择：对于生物制品，批次间的变异可能会对比较结果产生影响。因此，应选择与新药物或生物制品相近的生产日期、储存条件和处理方法的参比制剂进行比较。

具有良好性能的参比制剂：选择具有已知药效、可靠性和稳定性的参比制剂，以确保比较的准确性和可重复性。

相关性：选择与新药物或生物制品在关键特性方面相似的参比制剂，如化学结构、活性成分含量、释放特性、药代动力学等。


在选择参比制剂时，应该根据具体的研究目的、药物特性以及监管机构的指导和要求进行综合考虑。重要的是确保选择的参比制剂能够提供可靠的比较结果，并且符合研究的目的和要求。

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参比制剂是在药物研发和监管中使用的一种标准药物。它是指在药物开发过程中，作为对照的药物产品，用于与新药物进行比较。参比制剂通常是已经获得批准并在市场上销售的药物，其成分、质量、药效和安全性都已经得到充分验证和确认。


在药物开发的临床试验阶段，参比制剂被用作对照组的治疗药物。新药物的疗效和安全性将与参比制剂进行比较，以评估新药物的效果。这种比较可以帮助确定新药物是否更好或更安全，是否具有潜在的治疗优势。


参比制剂在监管方面也发挥着重要的作用。药物监管机构需要确保新药物的质量、安全性和有效性。与参比制剂进行比较可以帮助评估新药物是否符合监管标准。在药物的生产和质量控制中，参比制剂也被用作基准，以确保药物的一致性和可靠性。


总之，参比制剂是药物研发和监管中的标准药物，用于与新药物进行比较，评估新药物的疗效、安全性和质量。

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参比制剂原研地产化是指将参比制剂（reference drug）进行地产化（local production），即在特定地区或国家本土生产参比制剂的过程。


参比制剂是指作为药物研发和监管的基准，用于与后续开发的相似药物进行比较的标准药物。通常，参比制剂是最初获得批准并证明安全和有效的原研药物（即原创创新药物）。


地产化是指在特定地区或国家本土建立药物生产能力和产业链，实现本土生产药物的目标。地产化可以促进药物的可及性、可负担性和供应的稳定性，同时也有助于促进本地制药产业的发展。


参比制剂原研地产化的主要目的是降低药物的成本，并使其更加可供应和可负担。通过在本地生产参比制剂，可以减少对进口药物的依赖，降低药品价格，提供更多的治疗选择，满足患者的需求。


参比制剂原研地产化需要满足一系列的法规和质量标准，确保生产的药物具有一致的质量和疗效。通常需要进行技术转让、建立生产设施、培训本地人员等一系列步骤。


地产化的药物制造能力的建立需要投入大量的时间、资金和技术支持。但是，一旦成功地实施，参比制剂原研地产化可以为患者提供更多可负担和高质量的药物选择，并为本地制药产业的发展做出贡献。