Question

这篇论文发表在《Cell Reports Physical Science》期刊（DOI: S2666-3864(25)00576-4），是一篇2025年左右的新研究。核心创新是提出一种利用临床已批准的铁剂（ferumoxytol）结合超声（ultrasound）的癌症治疗策略，称为Ferrultrasonic Therapy（FUT，铁超声疗法）。该方法通过温和热疗（约43°C）增强铁氧化物纳米粒子的毒性，诱导肿瘤细胞铁死亡（ferroptosis）和免疫原性细胞死亡（ICD），从而激活抗肿瘤免疫响应，具有较高的临床转化潜力。

研究背景与问题

• 铁氧化物纳米粒子（IOs）已获临床批准，用于铁补充或MRI造影，但单独用于癌症治疗效果有限，通常需要与其他疗法（如化疗、光疗）联合。
• 现有联合疗法复杂，临床转化困难。
• 温和热疗（41–43°C）可选择性损伤肿瘤细胞，但单独效果不足。高热（>45°C）虽可消融肿瘤，但易损伤正常组织。
• 论文指出：根据Arrhenius方程，升高温度可加速Fenton反应（铁催化产生活性氧ROS），从而增强铁氧化物的细胞毒性。

核心创新与方法

1. 光热增强阶段（实验探索）：
   • 设计了一种新型给体-受体（D-A）共轭低聚物（BTDCl-TQE），光热转换效率高达75%。
   • 将其与铁氧化物共封装成杂化纳米粒子（BT-IOs）。
   • 在1064 nm近红外激光照射下产生温和热疗（43°C），显著加速Fenton反应，产生大量ROS和脂质过氧化（LPO），诱导肿瘤细胞铁死亡和凋亡。
   • 进一步触发免疫原性细胞死亡（ICD）：细胞表面暴露钙网蛋白（ecto-CRT），释放HMGB1，激活免疫响应。
2. 优化为临床可转化策略：Ferrultrasonic Therapy (FUT)：
   • 为简化操作并提升临床可行性，放弃复杂纳米粒子，转而使用临床已批准的铁剂ferumoxytol（商品名Feraheme，用于治疗缺铁性贫血）。
   • 结合**聚焦超声（US）**产生局部温和热疗（∼43°C）。
   • 机制：超声振荡产生热环境，加速ferumoxytol的Fenton反应，诱导铁死亡 + 凋亡的混合细胞死亡模式 → 触发ICD → 激活抗肿瘤免疫。
   • 免疫效果：增加CD4+/CD8+ T细胞浸润，促进M1型促炎巨噬细胞，逆转免疫抑制微环境；提升血清和肿瘤中TNF-α、IFN-γ水平；产生免疫记忆，防止肿瘤复发。

主要实验结果

• 体外：BT-IOs + 热疗显著提高ROS（7.7倍）、LPO（6.9倍），诱导ICD标志物表达。
• 体内（多种异种移植模型）：
  • FUT有效消除结直肠癌肿瘤。
  • 在腹腔转移模型（结直肠癌 peritoneal metastasis）中：显著抑制肿瘤进展，8周内完全治愈率37.5%，大幅延长小鼠生存期。
  • 产生强劲免疫记忆，防止肿瘤再挑战。
• 高级模型验证：
  • 在人源化小鼠模型（CDX和PDX模型，注入人外周血单个核细胞hPBMCs提供人类免疫系统）中，FUT同样显示出色抗癌效果，证明其在人类免疫环境下的潜力。

结论与意义

• 该研究首次证明温和热疗（光热或超声）可显著增强铁氧化物的抗癌毒性，通过铁死亡和ICD激活全身免疫响应。
• FUT策略简单、安全：使用临床批准的ferumoxytol + 非侵入性超声，无需复杂纳米制剂或联合化疗。
• 特别适用于转移性癌症（如腹腔转移），可克服现有热疗（如HIPEC）的毒副作用和疗效局限。
• 填补了铁剂在肿瘤学应用中的空白，具有高临床转化价值，为难治性/转移性癌症提供新策略。

总体而言，这是一项从机制探索到临床转化的完整工作，强调“再利用”已批准药物结合物理疗法的优势。如果未来进入临床试验，可能成为一种安全有效的免疫热疗新模式。Repurposing clinical iron oxide agents for mild hyperthermia-assisted cancer therapy: Cell Reports Physical Science

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廣東省先進生物材料重點實驗室，南方科技大學生物醫學工程系，深圳 518055，中國

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廣東省代謝與健康重點實驗室，南方科技大學醫學院生物化學系，深圳 518055，中國

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北京清華長庚醫院暨清華大學醫學院，北京市昌平區理塘路168號，102218，中國

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https://www.cell.com/cell-reports-physical-science/pdfExtended/S2666-3864(25)00576-4

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https://www.cell.com/heliyon/fulltext/S2405-8440(22)00942-2