https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10156572/
三十多年前，当钆造影剂首次被描述用于磁共振成像 （MRI） 中供人类使用时 （1），许多人怀疑它的必要性。毕竟，MRI 的前景是，固有的软组织对比度可以无限地调整，而无需计算机断层扫描 （CT） 所必需的药物燃料类型。随着事情的发展，钆基造影剂 （GBCA） 的临床和商业影响是巨大的。最近的估计显示，每年 GBCA 研究的数量为 3000 万 （2），推动了数十亿美元的全球市场。到 2000 年代中期，美国 （U.S.） 推出了五种细胞外 GBCA 制剂，多年来，这些药物享有无瑕疵的声誉，即使对于肾功能不全的患者也是如此。
在 2000 年代中期，GBCA 与肾源性系统性纤维化 （NSF） 之间的关联在社区中引起了冲击波 （3,4）。自 FDA（食品和药物管理局）最初对 NSF 发出黑匣子警告 （5） 以来，美国推出了两种与 NSF 相关性较低的新大环 GBCA（Gadavist （gadobutrol）（6） 和 Dotarem （gadoterate）（7））。在过去的十年中，尽管实践指南发生了重大变化 （8），但 NSF 实际上已被根除，并且 GBCA 在肾功能衰竭中的使用已经形成了不安的和平。我们似乎已经将肾功能衰竭患者确定为对 GBCA 特别脆弱的特定群体，并为他们制定了管理计划。然后，在 2014 年，出现了第一批关于肾功能正常患者在重复服用 GBCA 后大脑中钆潴留的报道 （9,10）。目前尚无临床后遗症与这种现象有关，这种现象似乎在线性药物中比在大环药物中更常见，但在所有类别的 GBCA 中都检测到了这种现象 （11,12）。最近，据报道儿童脑中出现钆沉积 （13），对钆的磁性金属替代品的探索呈现出新的紧迫感。钆是一种重金属，在正常新陈代谢中没有已知的作用，而铁是正常细胞功能和维持健康所必需的生物营养素。我们将本评论重点放在 ferumoxytol 作为潜在的 MR 造影剂上，读者将被引导到其他评论中深入讨论其他形式的超小超顺磁性氧化铁纳米颗粒 （14–16）。
Ferumoxytol （Feraheme®， AMAG Pharmaceuticals， Waltham， MA， U.S.）是一种超小型超顺磁性氧化铁 （USPIO） 纳米颗粒，具有卓越的 MR 成像特性和药代动力学。它是一种有效的 T1 和 T2 松弛剂，血管内半衰期超过 15 小时，可以支持超出 GBCA 的大量应用和工作流程。具有讽刺意味的是，ferumoxytol 没有 FDA 批准的成像适应症，并且一直是一个沉睡的巨人。一旦进入血液，在几天的时间里，费木氧基醇就会被巨噬细胞吸收，巨噬细胞暴露其核心的元素铁，通过网状内皮系统（肝脏、脾脏、淋巴结、骨髓）掺入体内铁储存（17）。许可时间从 3 天到 11 个月不等 （18）。Ferumoxytol 最初是在 20 多年前设计的，作为用于 MRI （19） 的推注可注射血池剂，并曾短暂探索用于首次通过对比增强 MRA （20） 和 MR 静脉造影 （21）。然而，制造商决定寻求一种疗法，而不是诊断标签，并于 2009 年获得 FDA 批准，将 ferumoxytol 推注肠外治疗成人慢性肾病患者贫血 （22）。与此同时，研究人员探索了 ferumoxytol 用于脑肿瘤 （23）、淋巴结 （24） 和心肌炎症 （25,26） 的用途，但直到 Sigovan 等人 （27） 和 Bashir 等人 （28,29） 研究 ferumoxytol 对透析瘘管和肾移植血管进行成像。这些论文立即引起了关注，随后很快出现了关于 ferumoxytol 增强儿童 MR 血管造影的报道 （30,31）。迄今为止，所有已发表的影像学研究都报告了出色的结果，没有安全问题;尽管这些研究是在小患者群体中进行的，最大的研究包括 217 名患者 （32）。正在对与 ferumoxytol 诊断使用相关的安全数据进行多中心汇总分析。
2015 年 3 月，FDA 发布了黑框警告，指出在 ferumoxytol 的上市后监测中出现了罕见但严重的超敏反应 （33）。有 79 例类过敏反应的报道，主要发生在透析诊所接受 ferumoxytol 治疗的患者中，其中 18 例与致命结果相关。在观察期间，已配发了大约 120 万剂（个人通讯，AMAG Pharmaceuticals）。尽管报告的严重不良事件 （SAE） 率低于涉及 ferumoxytol 治疗的最大临床试验中报告的 0.02% （34），但在上市后监测期间可能并非所有 SAE 都报告了。
与所有静脉注射铁产品相关的不良事件机制包括游离铁释放和免疫介导的反应。然而，由于 ferumoxytol 具有较大的碳水化合物外壳，因此不稳定铁的释放量较低 （35）。游离铁释放也可以通过缓慢注入来解决。虽然较旧的 （36）、高分子量铁葡聚糖产品已证明免疫介导的过敏反应机制，但在较新的静脉注射铁产品中尚未显示 IgE 介导的途径 （37）。由于混杂因素，包括超敏反应的定义不明确和自愿报告，在上市后监测期通常难以确定罕见 SAE 的具体途径。尽管如此，FDA 将注射率确定为潜在的风险调节因素，并警告不要推注 ferumoxytol。建议推注时，溶液中未指定量的游离铁可能会通过不明确的机制引起血压的短暂变化或其他症状。更新后的治疗指南现在要求每 500 毫克缓慢输注超过 15 分钟，取代了之前批准的每 500 毫克 17 秒的最大速率。最后，虽然铁过载被认为是一个理论问题，但在实际层面上，全世界缺铁的患者要多得多，贫血与更广泛的不良健康结果相关 （38）。此外，人们普遍认为，成人全身铁含量低于 10 克时，铁过载引起的临床后果不太可能发生 （38）。
据估计，总共进行了约 2,000 项关于 ferumoxytol 的诊断研究，用于各种应用，剂量和注射方案差异很大（个人通讯，Ferumoxytol 工作组，ISMRM 2015，加拿大多伦多）。应该注意的是，ferumoxytol 的治疗剂量大于 MRI 使用的典型诊断剂量。迄今为止，相对较少的已发表研究涉及 ferumoxytol 用于 MRI 的安全性主题，但现在应将其视为高度优先事项。Muehe等人（2016年）报告了68名5-25岁的患者（39人），Ning等人（2015年）报告了86名1天至34岁的受试者，没有发现SAE（40人）。最近，Nguyen 等人 （32） 在 217 名 3 天至 94 岁的患者中使用 ferumoxytol 进行 MRI 没有发现 SAE。尽管它们的样本量对于安全性研究来说仍然很小，但它代表了迄今为止关于 ferumoxytol 诊断用途的最大系列。虽然 Nguyen 等人没有评估收益风险比，但当结合其他研究的结果考虑时，在适当的临床环境中，测试前的获益可能性被认为大大超过伤害的可能性。这三项研究都列出了心肺参数，包括血压、心率、氧合和呼气末二氧化碳水平，以及与费木氧托尔给药相关的副作用。Nguyen 等人的研究使用了美国国家癌症研究所定义的不良事件的既定定义，而 Muehe 等人的研究是前瞻性的，并评估了相关的实验室价值。
事实上，如果 ferumoxytol 只是肾功能衰竭患者 GBCA 的替代品，那将是一个巨大的福音。然而，现实情况是，ferumoxytol 可以推动临床应用，远远超出细胞外钆药物的范围，并为临床实践和工作流程开辟新的前景。ferumoxytol 的稳定血库信号已被用于生成先天性心脏病 （CHD） 儿童动态解剖结构 （41,42） 和血流 （43） 的高分辨率、稳态 4 维图像，重新定义了 MR 成像方法在这个复杂的群体中。4-D 方法对患有冠心病的新生儿和小婴儿的 MRI 具有深远的影响，因为它可以简化和加快采集速度，消除对高度专业化的技术人员和医生进行研究的需求。值得注意的是，重症监护病房中的许多小孩和大多数新生儿都缺铁 （44），因此 ferumoxytol 可以作为真正的治疗诊断剂。
血池 MRI 药物临床相关性的证据是 gadofosveset（Ablavar，Lantheus® Medical Systems）的日益普及，特别是对于儿科心血管应用 （45,46）。最近 Ablavar® 退出市场让许多从业者措手不及，并在这个临床领域造成了真空。虽然 gadofosveset 提供比细胞外药物更长的血管时间窗口，但 ferumoxytol 的动力学在质量和数量上是不同的。30 分钟的 Gadofosveset 图像看起来与第一次通过时的图像非常不同。使用ferumoxytol，血管信号在数小时内的稳定性比所有其他药物具有多种优势。无需推注时间，如果患者在数据采集过程中呼吸或移动，可以重复或修改，直到令人满意地完成。可以在不同的桌子位置获得多个站点，包括胸部、腹部和骨盆，在两次或三次屏气中覆盖头到大腿。对于大动脉瘤、低心输出量或复杂静脉疾病的患者，MR 或 CT 的推注时间可能会出现问题。缓慢的推注传播或造影剂稀释会导致首过 CT 或 MR 成像时相关结构部分或完全不混浊，从而导致诊断模糊。在稳态下，ferumoxytol 均匀分布在整个血池中，消除了由于对比动力学和稀释而导致的误差（图 1）。对于缓慢的过程，例如静脉曲张或内漏的填充，使用ferumoxytol延迟成像可能特别有帮助。从工作流程的角度来看，悖论在于，与现代 CT 扫描相比，使用 ferumoxytol 进行稳态成像可能需要更少的工作时间，从而在效率、质量和通量方面提出了有趣的可能性。