Question

Ferumoxytol是一种静脉注射用氧化铁纳米颗粒制剂，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗慢性肾病患者的贫血症。近年来，由于ferumoxytol优异的内在物理特性（如超顺磁性、生物催化活性和免疫调节行为），它还被证明具有多种潜在生物医学应用价值。凭借良好的安全性和清除特性，ferumoxytol已被广泛应用于临床前和临床研究中。本文首先介绍了当前市场的医疗需求及现有氧化铁纳米颗粒制剂的价值，随后重点探讨ferumoxytol纳米颗粒的理化特性、诊断功能与治疗性能，并通过应用实例阐述其在磁共振成像（MRI）、多模态成像、缺铁性贫血治疗、免疫治疗、微生物生物膜处理及药物递送等生物医学领域的应用。最后，我们对ferumoxytol在当前生物医学领域的局限性及新兴应用前景进行总结与展望。总体而言，本综述全面总结了ferumoxytol作为兼具诊断、治疗与诊疗一体化功能制剂的发展历程。

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基于Ferumoxytol的抗生物膜治疗
2007 年，人们发现氧化铁纳米粒子在酸性条件下具有与辣根过氧化物酶 (HRP) 相似的内在催化活性25。表现出高催化活性的纳米粒子被称为纳米酶，并被认为是天然酶的替代品，因为它们表现出更好的催化性能并且成本更低。基于氧化铁的纳米酶可能表现出多种催化活性。它们可以在中性 pH 下显示类似过氧化氢酶的生物催化活性，将过氧化氢转化为氧气和水，从而缓解细胞氧化应激。此外，它们可以切换到过氧化物酶样模式，在酸性 pH 下将过氧化氢转化为羟基自由基 (OH•)。这对于 ROS 诱导的细胞或细菌杀灭很有用，并且有可能改善 ROS 依赖性疗法。因此，基于氧化铁的纳米酶可以根据目标疾病应用提供不同的功能151 - 155。在过去的几年中，纳米酶已被用于各种治疗应用，如肿瘤预防、生物膜破坏、抗氧化等，如前所述156 - 160。最近，我们的研究小组利用氧化铁纳米粒子的催化活性（过氧化物酶样）通过活化过氧化氢和 ROS 生成来治疗牙科生物膜。研究发现，局部应用后，氧化铁纳米粒子可以渗透并保留在生物膜内，并局部激活过氧化氢，从而降解胞外多糖并消除生物膜内酸性微环境中的细菌病原体13，31，157，161 。此外，ferumoxytol 还可以通过类似的内在过氧化物酶样活性13破坏致病口腔生物膜并防止蛀牙（龋齿）（图7）。值得注意的是，Ferumoxytol 在低 pH 值下具有更高的催化活性，这使其对致病性生物膜具有选择性，因为它们能产生酸性 pH 微环境（图7 A、7B）。研究表明，Ferumoxytol 可以定位在生物膜内，并在过氧化氢存在下产生活性氧 (ROS)，从而导致细菌原位死亡和胞外多糖降解。体内研究表明，在啮齿动物模型中，使用 Ferumoxytol 和过氧化氢进行局部口腔治疗可有效预防严重龋齿的发生（图7 C）。此外，口腔微生物组和组织学分析未观察到不良反应。Ferumoxytol 的催化活性已在临床上得到进一步评估。研究发现，Ferumoxytol 可以特异性地杀死通过原位活性氧（ROS）生成，可抑制变形链球菌（一种致龋病原体），并在人类口腔疾病模型中抑制龋齿。Ferumoxytol 对变形链球菌具有高度特异性，因为它优先与细菌膜上的特定葡聚糖结合蛋白结合，从而可以精确靶向（并局部催化）该病原体，而不是其他类型的口腔细菌，包括共生菌。这是首次证明 Ferumoxytol 作为人类抗感染药物的潜在治疗应用的研究22。

图 7.
图 7

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(A) 基于不同 pH 值的 Ferumoxytol 催化活性示意图。(B) Ferumoxytol 在不同 pH 值下的催化活性。插图：米氏常数的计算。(C) Ferumoxytol 对生物膜引起的口腔疾病（龋齿）的体内治疗效果 174、175 。该图表示两种不同牙齿表面（光滑面和龈沟面）的龋齿病变（蛀牙）程度；nd 表示未检测到。Ferumoxytol 活化的 H2O2有效抑制蛀牙发展，完全防止空洞形成（大面积病变）。Fer：Ferumoxytol。经参考文献13许可转载。

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治疗诊断应用
近年来，氧化铁纳米粒子已被用作具有治疗和诊断特性的多功能纳米载体162 - 164。更具体地说，ferumoxytol 可以作为化疗药物的载体和 MRI 的造影剂，以监测治疗分子的分布并提供诊断信息。例如，Kaittanis 等人利用 ferumoxytol 将各种药物有效地递送到肿瘤部位29（图8）。小治疗分子可以通过弱静电相互作用保留在羧甲基葡聚糖涂层内，并在稍低的 pH 值下释放（图8 A- 8 D）。阿霉素可以在微酸性条件下从 ferumoxytol 中释放出来（图8 C）。在乳腺癌和前列腺癌中，使用 ferumoxytol 和药物组合治疗比单独使用游离药物能更好地控制肿瘤（图8 F、8G）。此外，药物负载水平与横向 T 2和纵向 T 1核磁共振质子弛豫时间成正比。因此，可以通过 MRI 信号强度的变化监测药物的负载和释放（图8 H- 8 K）。在一个有趣的例子中，Choi 等人开发了一种治疗诊断剂，可通过免疫检查点阻断30提供 MRI 引导的前列腺癌免疫治疗。该药物由负载抗程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 抗体并用纳米氧化铁 (Fer-ICB-UPMSNP) 封端的介孔二氧化硅纳米颗粒组成，在基于卡巴他赛 (Cbz) 的化疗后给药。介孔二氧化硅纳米颗粒的大孔允许高负载 PD-L1 抗体。纳米氧化铁封端不仅能够实现 MRI 引导递送，还能持续释放 PD-L1 抗体。研究发现，Cbz 化疗可诱导免疫原性细胞死亡，促进树突状细胞成熟，并提高癌细胞中的 PD-L1 水平。体内研究表明，在 Cbz 治疗后，在 MRI 引导下局部连续给药 Fer-ICB-UPMSNP 可显著抑制肿瘤生长。该治疗方案通过有效激活 T 细胞浸润和减少调节性 T 细胞数量，引发了肿瘤特异性适应性免疫反应。此外，Mohanty 等人使用基于纳米铁氧体 (Ferumoxytol) 的 MRI 监测骨肉瘤中肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 对 CD47 单克隆抗体 (mAb) 治疗的反应165。CD47 mAb 可以阻断 CD47-SIRPα 相互作用，从而激活 TAM 并吞噬肿瘤和纳米铁氧体。纳米铁氧体的摄取进一步增强了T2对比剂生成并允许监测 CD47 介导的免疫反应。值得注意的是，基于 Ferumoxytol 的 MRI 比活检具有明显的优势，因为它可以通过描绘整个肿瘤中的 TAM 分布来避免取样误差。基于 Ferumoxytol 的 MRI 也用于量化小鼠间变性甲状腺癌模型中的 TAM 166。成像结果显示，与肺部病变相比，原位甲状腺肿瘤中的 TAM 对 Ferumoxytol 的吸收更多。研究还发现，B-Raf 激酶抑制剂和 PD-L1 抗体联合治疗可大大减少核心 TAM 的积累。最近，人们还在探索利用 Ferumoxytol 在发色底物存在下通过催化活化过氧化氢来检测致病牙生物膜，以便进行简便的比色可视化22。

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在一项临床试验中，Ferumoxytol 已被用作纳米脂质体伊立替康的诊断辅助物。纳米脂质体伊立替康是一种化疗药物，可通过不连续的肿瘤脉管系统输送到肿瘤部位。因此，使用 Ferumoxytol 进行的 MRI 检查可在纳米脂质体伊立替康治疗之前指示肿瘤对纳米颗粒的摄取情况。初步数据表明，T2 * MRI可以定量测定患者血浆、参考组织和肿瘤病变中的铁粒子水平，这可被视为纳米脂质体伊立替康的预测性生物标志物。结果表明，MRI 定量的 Ferumoxytol 水平越高，病变大小减小得越明显，这表明 Ferumoxytol 具有作为伴随诊断的潜在临床应用价值167 - 169。该方法进一步用于 I 期研究，以研究肿瘤病灶中的铁氧体定量与转移性乳腺癌患者对纳米脂质体伊立替康的反应之间的相关性170。

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费鲁莫西托 (Ferumoxytol) 不仅是一种经 FDA 批准用于治疗缺铁性贫血的氧化铁纳米颗粒，还具有许多独特的特性，广泛应用于生物医学研究。本文，我们总结了费鲁莫西托在各种生物医学应用（包括诊断、治疗和诊疗）中的进展（示例见表3 ）。

表 3.
费鲁莫西托在诊断、治疗和诊疗应用中的例子。

应用类型    应用    适应症    路线    参考。
诊断    HPF 用于标记 MRI 神经干细胞    胶质瘤    静脉注射    71，73​​
铁氧体成像的分离和血管外定位用于区分血管外和血管内 MRI    球母细胞瘤    静脉注射    85
用于磁共振淋巴造影的Ferumoxytol    前列腺癌    静脉注射    94，95​​
血管应用的Ferumoxytol增强MRI    评估血管病理学、术前规划    静脉注射    101
整合MRI和PET的多模态成像    儿童癌症    静脉注射    112，113​​
治疗    贫血患者的补铁    慢性肾脏病    静脉注射    19，20​​
Ferumoxytol 诱导表达低水平铁转运蛋白的细胞选择性细胞死亡    白血病    IP注入    149
Ferumoxytol 将肿瘤相关巨噬细胞的极化转变为促炎性 M1 表型    MMTV-PyMT 癌症，黑色素瘤    静脉注射    140，143​​
杀死细菌病原体并破坏生物膜    龋齿    局部口服给药    十三
治疗诊断学    Ferumoxytol 作为纳米载体装载药物，并使用 MRI 监测药物释放    前列腺癌、乳腺癌    静脉注射    二十九
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首先，Ferumoxytol 经常被用作“非说明书用途”的磁共振造影剂。基于 Ferumoxytol 的磁共振成像 (MRI) 已用于干细胞追踪以及各种病理和身体结构的成像。此外，Ferumoxytol 对巨噬细胞具有亲和力，这使得可以通过 MRI 检查淋巴结转移以及脑和血管炎症。Ferumoxytol 已被证明是 T1 和 T2 加权磁共振成像 (MRI) 的有效造影剂，并且在神经组织中的长期滞留极小。此外，Ferumoxytol 具有较长的血管内半衰期，并且通常被认为是无毒的。因此，作为一种潜在的 MRI 造影剂，Ferumoxytol 可能比临床批准的钆基螯合物更有益处。然而，即使已经评估了其安全性，但仍需研究 Ferumoxytol 在接受 MRI 检查的患者体内的长期沉积情况171,172其次，Ferumoxytol 是一种获批的静脉铁剂，用于治疗对口服铁剂不耐受的缺铁性贫血 (IDA) 患者。目前已有多项临床试验研究了 Ferumoxytol 在患有慢性肾病的 IDA 患者以及儿科人群中的安全性和有效性。然而，由于目前对 Ferumoxytol 对 IDA 儿童患者的影响知之甚少，因此仍需对这类患者进行进一步研究。第三，通过铁基芬顿反应以及过氧化氢催化活化酶模拟物（也称为纳米酶）产生的活性氧 (ROS) 可用于治疗各种疾病。Ferumoxytol 可以与免疫细胞相互作用，并将肿瘤相关巨噬细胞的极化转变为“促炎”免疫细胞表型。反过来，Ferumoxytol 会增加活性氧 (ROS) 的产生，从而对癌细胞造成氧化损伤。在此过程中，Ferumoxytol 在巨噬细胞活化和活性氧 (ROS) 产生中发挥作用。这为诱导细胞死亡以实现更有效的癌症治疗提供了一种新的策略。此外，FPN表达低的白血病细胞铁输出能力较差，易受铁基氧化应激的影响，导致白血病细胞在施用Ferumoxytol后受损。这表明Ferumoxytol可被视为一种可行的抗白血病治疗策略。此外，Ferumoxytol的催化特性已被证实，它可以通过过氧化物酶样活性在酸性pH条件下将过氧化氢转化为活性氧（ROS），这种活性氧存在于龋齿（蛀牙）相关的病理条件下。它可以作为一种纳米酶，通过选择性细菌结合-活化机制杀死病原体并破坏生物膜，从而精准靶向啮齿动物和人类中确定的与严重龋齿相关的毒性生物膜。因此，Ferumoxytol介导的过氧化氢催化活化可能是一种治疗口腔感染性疾病的有效策略。最后，Ferumoxytol的表面涂层可以通过弱静电相互作用与小分子相互作用，并适应不同分子量的药物。重要的是，MRI 可以同时监测纳米氧化铁-药物偶联物的分布，并评估治疗效果。因此，纳米氧化铁是一种既具有 MRI 活性，又能发挥治疗作用的诊疗纳米颗粒。

总体而言，在过去的几十年里，ferumoxytol 已广泛应用于生物医学诊断和治疗领域，我们期待在不久的将来看到这项技术取得更多进展，尤其是作为一种前景广阔的诊疗方法。研究界在探索ferumoxytol的更多用途方面富有创造力，这些用途远远超出了其最初的预期用途。FDA 的批准将有助于临床评估其在患者身上的新治疗用途。特别是，我们期待看到对ferumoxytol作为纳米催化剂在治疗和诊断领域的进一步探索，以及将其与其他药物联合使用。其他经 FDA 批准的氧化铁纳米颗粒，例如ferumoxsil，或许也能被类似地重新利用，用于其他应用，这将对该领域大有裨益。或者，其他类型的 FDA 批准的纳米颗粒，例如Abraxane或Doxil，也有可能得到更广泛的改造和重新利用。然而，仍需进一步研究Ferumoxytol及其衍生物的新应用，包括进一步的人体功效和机制研究。此外，Ferumoxytol新用途的安全性也需要详细研究。Ferumoxytol的替代生物医学应用，包括免疫疗法、抗白血病、抗生物膜、药物输送等，虽然已积累了稳健的体内实验和一些临床数据，但大多处于概念验证阶段。因此，需要对其治疗益处、潜在毒性和作用机制进行更多研究。我们预计，未来许多年，该领域的研究将持续蓬勃发展，这可能促使这种多功能纳米颗粒获得更多的临床应用。

表 1.
已获得临床批准或目前正在进行临床试验的氧化铁纳米粒子的例子。

通用名称    品牌名称    涂层    尺寸    应用
费鲁莫西托尔    Feraheme®（美国） Rienso®（欧盟）    羧甲基葡聚糖    17-31纳米    缺铁治疗、MRI 对比
费莫克特兰-10    Combidex®（美国） Sinerem®（欧盟）    葡聚糖    15-30纳米    MRI 对比度
铁烯    Abdoscan®    聚苯乙烯    300纳米    MRI 对比度
氧化铁    Feridex®（美国） Endorem®（欧盟）    葡聚糖    50-100纳米    MRI 对比度
不适用    NanoTherm®    氨基硅烷    12纳米    癌症治疗
费鲁卡博特兰    Resovist®（美国、欧盟）Ciavist TM（法国）    羧基葡聚糖    80纳米    MRI 对比度
铁矿石    克拉丽斯康​    聚乙二醇化淀粉    20纳米    血池剂
菲鲁莫西尔    Lumirem®（美国） GastroMARK TM（欧盟）    硅氧烷    300纳米    口腔胃肠影像学检查
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NA：不可用

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https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8692919/