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目前正在开发的用于治疗老花眼的药物选择很少,并且这些选择的持久性尚不清楚。最近的一项针对老花眼的临床研究 (NCT02516306) 表明,与载体对照(安慰剂)相比,BID 服用硫辛酸胆碱酯滴眼液(EV06 眼科溶液,1.5%)后,距离矫正近视力(DCNVA)在统计学和临床​​上均显着改善。目前的研究在停止指定治疗后对原始研究人群进行了为期 7 个月的跟踪,以确定研究产品作用的持续时间。

Ophthalmic Solution: EV06 (lipoic acid choline ester)Clinical trialNutraceutical formulation administered topically one drop in one eye twice/day. (Each with 1.5% lipoic acid choline ester)Significant amelioration in distance-corrected near vision acuity (DCNVA).

https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2637099

https://www.nature.com/articles/s41433-020-01391-z

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据报道,一种名为 PresbiDrops(活性成分未知)的外用药物制剂由拟副交感神经药和 NSAID 组成,可显着提高裸眼近视力 (UNVA) 和裸眼远视力 (UDVA)。23

一项专利确定使用环加氧酶 2 (COX-2) 特异性抑制剂与胆碱能或毒蕈碱药物组合,试图靶向 COX-2 特异性促炎介质的产生。20与 COX-1 和 COX-2 不同,选择性抑制 COX-2 的药物被认为可以阻断炎症而不影响正常的体内平衡机制。24

使用溴芬酸代替双氯芬酸以不同的组合,旨在允许每日一次局部应用。21 , 25溴芬酸的特点是活性长达 24 小时,而双氯芬酸的眼部半衰期不到 2 小时。18 , 21 – 23双氯芬酸还与一些不良反应有关,例如上皮缺陷和无菌浸润。21

卡巴胆碱是另一种毒蕈碱激动剂,用于治疗老花眼的药物组合。这种拟副交感神经药刺激虹膜括约肌上的毒蕈碱和烟碱受体,产生瞳孔缩小,导致瞳孔孔径变小,从而增加焦深。31与毛果芸香碱不同,它是一种完全激动剂,还能促进副交感神经末梢释放乙酰胆碱。最常用的诱导瞳孔缩小的卡巴胆碱浓度为 2.25%(其效果相当于约 3% 毛果芸香碱)。26

有几项关于使用滴眼液治疗老花眼的效果的研究,包括卡巴酚和交感神经激动剂溴莫尼定。溴莫尼定是一种 α2 受体激动剂,可与位于扩张肌突触前神经末梢的受体结合。这种结合抑制神经递质进一步释放到突触间隙,并导致扩张肌活动减少,产生更多的瞳孔缩瞳。27

一项研究测试了近视力改善对不同浓度的毛果芸香碱和溴莫尼定、单独的毛果芸香碱以及加或不加溴莫尼定的卡巴胆碱的影响的依赖性,并将它们与安慰剂(人工泪液)进行比较。作者报道毛果芸香碱的最佳浓度为1%,卡巴胆碱的最佳浓度为3%,由此得出结论,溴莫尼定可以延长胆碱能激动剂的作用:每日一次使用卡巴胆碱和溴莫尼定可以达到8小时的效果。28他们在非主视眼上滴了眼药水,在药理学上产生针孔效应,使眼睛的视力清晰,尽管有点暗淡。瞳孔正常的对侧眼视力近处有些模糊,但远处物体清晰,无光感减弱。28

在另一项研究中,受试者以交叉方式在其非优势眼中接受 3% 卡巴胆碱和 0.2% 溴莫尼定的组合和单独形式、单独的 3% 卡巴胆碱和单独的 0.2% 溴莫尼定(对照),测试之间有 1 周的冲洗时间。结果显示,组合溶液比其他溶液具有统计学上显着更高的功效,并得出结论,卡巴胆碱和溴莫尼定每天使用一次即可达到 8 小时的效果。27

在另一项研究中,受试者被分为 4 组(治疗组、安慰剂组,每组按年龄又分为 2 组)。治疗组使用0.2%溴莫尼定和较低浓度卡巴胆碱(2.25%)滴眼液单眼每日1次,随访3个月。37结果显示,治疗组的未矫正近视敏度在统计上显着提高,所有患者均表示,如果有的话,他们将继续使用这些眼药水。没有受试者表示希望继续使用安慰剂滴剂。37

这种方法也在伪晶状体中进行了测试。一项临床试验使用了 3% 卡巴胆碱和 0.2% 溴莫尼定,所有患者均为假药。作者报告称,每天使用 1 滴卡巴胆碱与溴莫尼定联合使用,可以为 25 个伪晶状体提供可接受的阅读视力。28

另一项研究使用了毛果芸香碱 0.247%、去氧肾上腺素 0.78%、聚乙二醇 0.09%、奈帕芬胺 0.023%、苯那敏 0.034% 和萘甲唑啉 0.003% 的组合。在一项对 117 名老花眼患者进行的前瞻性临床研究中,这种混合物被命名为 FOV Tears,这些患者每天双眼滴注一滴这种混合物。11

去氧肾上腺素、奈帕芬胺和苯那敏可防止过度瞳孔缩小并抵消毛果芸香碱引起的睫状肌痉挛、血管充血和充血。20 , 30萘甲唑啉可增强毛果芸香碱对瞳孔扩张肌的放松作用,并通过增加乙酰胆碱释放和减少去甲肾上腺素释放来减轻其副作用。20这用于合并所有距离处焦点清晰的图像。20治疗前平均 UNVA 为 0.35 LogMAR,使用滴眼液 2 小时后改善至 0.16 LogMAR,结果具有统计学意义。11患者按年龄分组,结果显示,年轻患者比老年患者获得更多线条,这与之前一些基于使用卡巴胆碱和溴莫尼定的研究不同,37报告称各年龄组之间没有统计学上的显着差异。

同一小组之前进行的一项试点研究指出了这种药物组合对近视力表现的积极影响。11他们报告称,在明视条件下,瞳孔直径仅在第一小时内显着增加,而在暗视条件下,滴注后 4 至 5 小时内,瞳孔直径显着减小。19 , 21结果表明,每只眼睛和双眼的 UNVA 从约 J 3.5 的基线平均值改善到约 J 1.5 约 2 至 3 行。11综上所述,FOV Tears 既能刺激睫状体收缩,又能维持生理性瞳孔直径变化,双眼治疗可避免弱光下视觉性能恶化,并允许生理图像融合,在近、中、远距离均具有清晰的焦点。19

许多药物治疗老花眼的尝试主要集中在使用毛果芸香碱或卡巴胆碱。这些药物可有效产生小瞳孔,但也会因睫状肌和瞳孔括约肌的毒蕈碱刺激而引起调节性痉挛和额头疼痛。31因此,一些研究尝试同时使用毒蕈碱激动剂和毒蕈碱拮抗剂来抵消这种情况。

PRX-100 被设计为阿昔利定和托吡卡胺的组合。20 Aceclidine 是一种毒蕈碱激动剂,其效力不如毛果芸香碱和卡巴胆碱。托吡卡胺具有与阿昔利定相反的作用;与其他抗毒蕈碱药物相比,它对虹膜 M3 受体的亲和力要高得多,并且允许瞳孔扩张,而对调节的影响最小。21

在老花眼受试者中检查 PRX-100 滴剂的初步研究表明,对瞳孔的影响很快(使用后 30 分钟),达到约 1.6 毫米的稳定瞳孔直径,作用持续时间为 5 至 8 小时。20 , 31

此外,艾尔建还发布了一项比较羟甲唑啉、低剂量毛果芸香碱和两种药物的研究的 IIa 期数据。32 , 38羟甲唑啉是一种 α-肾上腺素能激动剂,具有血管收缩作用,并通过对虹膜扩张肌的 α-受体激动作用产生瞳孔散大,从而降低焦点深度并在老花眼治疗中产生不良影响。20

使用羟甲唑啉的目的可能是为了减轻 AGN-190584 引起的不良反应,例如充血,或者让毛果芸香碱在眼中停留更长时间并实现缓慢的全身吸收。19 , 20 , 33

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基于晶状体软化的药理学方法
老花眼矫正药理学的第二种方法是针对晶状体软化,其假设是晶状体变硬和灵活性丧失是老花眼的主要原因。

相邻晶状体蛋白的氧化使它们交联(二硫键)并减少它们的运动。硫辛酸是一种抗氧化剂,可通过化学方式减少晶状体二硫键,从而导致调节期间更大的细胞质位移,并增加动态晶状体屈光力。34

眼用溶液 EV06 (1.5%) 是一种硫辛酸胆碱酯,已用于前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的多中心 I/II 期研究。34

EV06 穿透角膜并代谢为胆碱和硫辛酸,晶状体纤维细胞内的酶以化学方式将硫辛酸还原为活性形式二氢硫辛酸 (DHLA),从而减少晶状体蛋白之间的二硫键,恢复晶状体微流体。

经过 3 个月的每日两次治疗(其中 50 名参与者接受一滴 EV06,25 名参与者接受安慰剂),接受 EV06 的参与者的所有距离校正近视力 (DCNVA) 测量结果均有所改善。最佳矫正远视力、瞳孔大小或眼压没有临床或统计学上的显着变化。使用 EV06 或安慰剂时患者舒适度没有显着差异。在第 91 天,EV06 患者的 DCNVA 较基线显着改善,从基线时的 0.397 LogMAR 升至 0.206 LogMAR,而安慰剂患者的 DCNVA 为基线时的 0.408 LogMAR 至 0.313 LogMAR。35

研究还表明,EVO6 滴眼液的效果在最后一次接触后至少还能持续 210 天。对双侧局部给药硫辛酸胆碱酯滴眼液长期效果的观察性随访评估表明,与安慰剂相比,接受 EV06 (UNR844) 滴眼液治疗的受试者的双侧近视力持续显示出显着更大的改善 7 个月停止给药后。36

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讨论
审查的研究表明,有多种物质正在研究用于老花眼的治疗。然而,大多数研究使用不同物质的不同组合。此外,研究结果很少得到其他作者的证实,因此,对于绝大多数组合,只有单独的研究可用。在所讨论的 5 项研究中,NSAID 与拟副交感神经药联合使用:其中 2 项没有透露确切的物质,1 项使用 0.1% 双氯芬酸,2 项使用 0.023% 奈帕芬胺。一项专利基于溴芬酸的使用,溴芬酸是一种选择性 COX-2 抑制剂,其活性可延长至 24 小时;然而,迄今为止尚未发表研究。21

评估非甾体抗炎药的作用很困难,因为它们通常与其他药物联合使用。有趣的是,没有一项试验,包括那些不使用非甾体抗炎药的试验,报告了与前葡萄膜刺激相关的副作用,因此使用它们的临床理由并不十分清楚。

毛果芸香碱 1% 和卡巴胆碱 2.25% 或 3% 是研究中使用的主要拟副交感神经缩瞳剂。卡巴胆碱诱导瞳孔缩小的作用比毛果芸香碱更强:2.25%的卡巴胆碱相当于约3%毛果芸香碱的效果。21只有 1 项研究同时使用了这两种缩瞳药,结果证实卡巴胆碱更有效;但该研究的样本量太小,尚不清楚是否是真正的交叉研究。一些作者使用溴莫尼定和去氧肾上腺素等毒蕈碱拮抗剂来抵消毒蕈碱刺激。11 , 19 , 27 , 29 , 37 3项研究中使用了卡巴胆碱与α-2受体激动剂0.2%溴莫尼定联用:1项研究中卡巴胆碱浓度为2.25%,另外2项研究中卡巴胆碱浓度为3%。可以推测,卡巴胆碱浓度对不会影响结果,因为所有研究中近视力均得到显着改善。

一些研究基于单眼药物应用,包括卡巴胆碱和溴莫尼定,27、29、37毛果芸香碱、溴莫尼定和卡巴胆碱,28以及一种未知的拟副交感神经药与 NSAID (PresbiDrops )。23所有这些人的近视力都有统计学上的显着改善。

在其他基于双眼使用药物的研究中也发现了类似的结果,包括 FOV Tears、11、19毛果芸香碱和双氯芬酸、18和EV06。34 , 36

据报道,一名单眼使用卡巴胆碱和溴莫尼定的患者在低亮度下暂时难以聚焦于近距离和远距离,这是与单视相关的副作用。37双眼治疗后,患者没有出现任何副作用的报告。然而,避免这些副作用可能与所研究制剂中的不同浓度和化合物有关。

只有一项研究调查了人工晶状体眼的治疗(卡巴胆碱 3% 和溴莫尼定 0.2%),其结果与使用相同组合治疗有晶状体眼的其他研究没有差异。29

两项研究评估了治疗效果是否与年龄有关。12 , 37在一项研究中,使用 FOV Tears 的年轻患者比老年患者出现更多的皱纹。11这可能是由于年轻患者的剩余调节功能更大所致。13另一项基于卡巴胆碱和溴莫尼定使用的研究报告称,各年龄组之间没有统计学上的显着差异。37https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7299227/
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低剂量 毛果芸香碱


Vuity 使用一种新型缓冲溶液,使毛果芸香碱能够在瓶中以酸性形式储存。它在与眼表接触后调节生理 pH 值。照片:Vuity
下一款即将获得 FDA 批准的老花眼矫正滴眼液可能是 Orasis Pharmaceuticals 的 CSF-1,这是一种不含防腐剂、低剂量毛果芸香碱 (0.4%) 盐酸溶液,具有专有载体。与其他毛果芸香碱配方一样,它会产生针孔效应,以增加景深和聚焦附近物体的能力。 Orasis 表示 CSF-1 不会影响距离或夜视能力。

CSF-1 在两项 III 期临床试验 NEAR-1 (n=309) 4和 NEAR-2 (n=304), 5中进行了测试,这两项试验于 2020 年 10 月启动。该公司于 2022 年 4 月宣布了积极的顶线结果。在这两项试验中,CSF-1 都达到了主要和次要终点,即三小时内改善三行或以上的患者数量,并且远视力没有下降一行或以上。”NEAR 的 Wirta 博士说。 -2 试验调查员。 “CSF-1 在统计学上优于安慰剂。”

在试验中,613 名老花眼患者(年龄 45 至 64 岁)每天两次双侧注射一滴 CSF-1 或安慰剂,持续约两周。参与者参加了四次研究访问:筛选、第一天(基线)、第八天和第十五天。汇总结果表明,40% 和 50% 的参与者在第一次给药后一小时和第二次给药后一小时分别获得了 3 条或更多条线(p <0.0001)。在第 1 天和第 15 天的所有时间点均实现了统计学上显着的三线改善。在第 15 天,在首次给药后 20 分钟和长达 8 小时内观察到 DCNVA 超过 3 线的改善。6

“CSF-1 表现出较少的毛果芸香碱最常见的副作用,即短期头痛或额头疼痛 (6.8%),”Wirta 博士指出。 “参与者在滴注时出现刺痛的发生率也很低(5.8%),这是毛果芸香碱的常见副作用。”
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Eyenovia 正在开发一种用于治疗老花眼的研究性专有 2% 毛果芸香碱配方,称为 MicroLine。 2021 年 5 月,该公司宣布其第一项 III 期研究 VISION-1 (NCT04657172,n=84) 的积极结果,7达到了其主要结果指标,即在 DCNVA 中获得 3 条或更多线的治疗受试者与治疗后两小时在弱光条件下使用安慰剂。

“我们测试了两种不同浓度的毛果芸香碱:1% 和 2%,”研究调查员 Wirta 博士说。 “与安慰剂相比,2% 浓度在改善近视力方面显着更有效(OR:7.7;p <0.05)。”这是通过测量治疗后两小时在弱光条件下测量的高对比度双眼 DCNVA 的改善来确定的。

MicroLine 以其独特的眼表递送方式而闻名。该药物预先包装在 Eyenovia 的 Optejet 微剂量喷雾分配器中,该分配器以定向雾状而不是滴眼剂的形式将溶液输送到眼表。 Eyenovia 将 Optejet 及其微剂量阵列打印技术描述为一种微型喷墨打印机,可以在眼表上涂上类似于像素的微滴。

“与传统滴管相比,这种方法所使用的溶液体积约为五分之一,”维尔塔博士说。 “减少眼内过量药物可能会提高耐受性并减少不良副作用的发生。它还减少了浪费的药物,否则药物可能会从患者的眼睛中溢出。

“在 Optejet 中接受 MicroLine 治疗的患者可以看到持续三到六个小时的效果,”Wirta 博士继续说道。 “在 VISION-1 中,我们几乎没有看到毛果芸香碱常见的副作用,例如头痛和视力模糊。接受 MicroLine 治疗的患者中,只有不到 3% 的患者出现眉头或头痛症状。”他说这可能是由于 Optejet 的输送方式造成的。


Optejet 设备以定向雾状而不是滴眼剂的形式将 MicroLine 溶液输送到眼表。 Eyenovia 说,使用微滴可以避免浪费,并可以减少与过量向眼表输送药物相关的某些副作用。 MicroLine 目前正在进行 III 期试验。
VISION-2 试验8 是一项双盲、安慰剂对照、交叉优势试验,正在约 140 名老花眼受试者中使用 Optejet 喷雾分配器测试 MicroLine 2%。主要终点是治疗后两小时在弱光条件下测量的高对比度双眼 DCNVA 的改善。 VISION-2 的主要数据预计将于 2022 年第二季度提供。
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2022 年 3 月,Visus 宣布启动 Brimochol-PF 的 III 期关键试验(BRIO-I 和 BRIO-II),这是一种老花眼矫正滴眼液,由 2.75% 卡巴胆碱和 0.1% 酒石酸溴莫尼定组合而成。 Brimochol-PF 依靠小孔径光学方法来增加老花眼患者的景深和焦深。

佛罗里达州萨拉索塔 The Eye Associates 的 Cathleen McCabe 医学博士表示,该组合滴剂在 2021 年 11 月完成的 II 期 VIVID 研究中表现良好。测试了两种配方:一种含有苯扎氯铵,另一种不含苯扎氯铵。如 Visus 的 Carbachol-PF(卡巴胆碱 2.75%)。 “我们想知道 BAK 是否做出了任何重要贡献,”麦凯布博士说。

尽管 BAK 通常是含有 BAK 的外用滴剂产生不良副作用的罪魁祸首,但 BAK 实际上可以通过破坏上皮连接来促进药物渗透并提高疗效。

正如 Brimochol-PF 的名字所暗示的那样,研究发现不含防腐剂或含有 BAK 的制剂不会增加功效或产生损害,因此 III 期试验将重点关注 Brimochol 与 Carbachol-PF 的不含防腐剂制剂。   

McCabe 博士表示,在 VIVID 研究中,联合疗法比单独使用 Carbachol-PF 更能减少瞳孔大小。 “它达到了 2 到 3 毫米的瞳孔大小目标,并且作用持续时间似乎会增加景深和近视力约六到八个小时,”她说。 “根据 FDA 设定的近视力改善三行且远视力不丧失的参数的数据和响应者数量,Brimochol 组的响应者数量比三小时时间点上,这种情况持续存在。事实上,随着测试持续时间的增加,单独使用卡巴胆碱-PF 和溴莫胆之间的偏差也在增加。”

McCabe 博士指出,VIVID 研究包括许多老年患者(年龄范围:45 至 80 岁)。 “这可能是老花眼下降研究中登记的最年长的患者群体,”她说。 “他们可能是有晶状体眼或假晶状体眼。这些老年患者的近视力仍然有显着改善,且没有视力丧失。

“溴莫醇也表现出很少的副作用,”她指出。 “5% 或更多的受试者报告的唯一副作用是滴注时短暂的烧灼感或刺痛以及头痛。头痛是轻微且短暂的。”

VIVID 研究的患者报告结果部分发现,在 Marketscope 对 1,000 名患有老花眼但未使用任何老花眼药水的美国顾客进行的一项调查中,老花眼矫正眼药水的平均期望持续时间为 8.1 小时。 “这几乎是 Brimochol 达到的最佳点,”麦凯布博士指出。

有趣的是,VIVID 研究中的一些患者表现出远视力的改善。 “远视力没有下降表明这种影响不仅仅是近视,”她说。 “平均而言,患者在远处的视力比滴注前更好。”

McCabe 博士表示,Brimochol-PF 的第一个 III 期试验结果可能会在今年第四季度公布。
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新的作用机制

去年,您可能已经看到这家公司的活性成分阿醋奎定与 PRX-100 或 LiquidVision(阿醋奎定 + 托吡卡胺)相关,但其制造商名称为 Presbyopia Therapies。基于 PRX-100 的积极 II 期试验,该试验支持阿西奎定在纯阿西奎定治疗组中用于治疗老花眼,9 Lenz Therapeutics 目前正在开发不含防腐剂的阿西奎定 1.75% (LNZ100) 和阿西奎定 1.75% + 溴莫尼定 (LNZ101)。

Lenz 表示,这两种药物均使用该公司专有的载体基质来提高生物利用度。10该公司认为 LNZ100 配方是针孔效应的最佳浓度,同时指出 LNZ101 可能具有延长持续时间和美白眼睛的额外好处的潜力。  

戴尔博士说,阿昔立定与毛果芸香碱或卡巴胆碱的区别之一是其缩瞳作用和睫状肌刺激的显着解耦,并伴有近视改变。 “阿西奎定针对的毒蕈碱受体与毛果芸香碱不同,”他说。 “使用毛果芸香碱和卡巴胆碱,伴随着瞳孔缩小,近视方向往往会发生变化。患者往往会因睫状肌收缩而感到眉毛疼痛。使用阿昔利定时,睫状肌活动消失。这样做的一个理论上的好处是患者视网膜撕裂的风险可能较低。”

阿西奎定在 II 期研究中达到了改善近视力的主要终点。该公司报告称,81% 的人在 30 分钟内获得了至少 2 行视力,53% 的人获得了至少 3 行视力。一半的研究参与者在至少七个小时内保持了两行改善,22% 的参与者在至少七个小时内保持了三行改善,瞳孔直径从一小时的 1.5 毫米到七小时的 2 毫米,而之前的瞳孔直径为 5.1 毫米。 -剂量。戴尔博士说,他们发现这个瞳孔直径是最佳点。

此外,与安慰剂相比,阿昔利定不会导致最佳校正正常光 DVA ( p ≥0.99) 或最佳校正低亮度 DVA ( p ≥0.25) 发生变化。最常见的副作用是滴注时出现轻微不适。 “临床试验中没有出现严重的不良事件,”戴尔博士指出。

“虽然这种药物以前从未在美国使用过,但它在欧洲有使用的历史模式,从 20 世纪 70 年代开始,它已在欧洲用于治疗青光眼,剂量超过 4 亿剂,”他说。 “作为青光眼药物,它的问题在于它在压力控制方面永远不如毛果芸香碱。有大量关于欧洲使用的较高浓度阿昔利定的安全性数据,甚至按每日剂量使用。”

该公司正准备在 2022 年进行一项关键的 III 期试验,以比较 LNZ100 与 LNZ101。
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持久性瞳孔缩小

Nyxol(酚妥拉明滴眼液 0.75%)是 Ocuphire Pharma 的多用途、不含防腐剂的候选滴眼剂。与一滴低剂量毛果芸香碱(0.4%)联合使用,可以治疗老花眼。人们正在单独研究它用于逆转瞳孔散大和夜视障碍的作用。  

Ocuphire 表示,单独使用 Nyxol 可以适度缩小瞳孔直径并改善近视力,但添加低剂量毛果芸香碱可能使该配方实现针孔效应,从而改善焦深和近阅读视力。

“酚妥拉明是一种非选择性 α-1 和 α-2 肾上腺素能激动剂,作用于交感神经系统,防止散瞳,并使瞳孔收缩以改善焦深,”Chu 博士解释道,他是一名临床研究员。奥库菲尔。 “酚妥拉明避免了[较高剂量]毛果芸香碱的一些潜在风险,例如视网膜脱离。其作用持续时间尚未确定,但似乎可能是每天一次的下降。”

Ocuphire 于 2021 年 5 月完成了 Nyxol + 低剂量毛果芸香碱的 II 期 VEGA-1 试验11,III 期试验预计将于今年启动。在 VEGA-1 (n=150) 中,Nyxol + 低剂量毛果芸香碱在一小时内在明视条件下实现了 61% 的治疗患者 3 行或更多的双眼近视力,而安慰剂组的这一比例为 28% ( p =0.003) 。该组合显示出快速的 30 分钟起效,改善近视力可持续至少 6 小时。瞳孔直径缩小持续至少18小时。 Ocuphire 指出,仅 Nyxol 的持续时间就超过 24 小时。12

研究中没有报告严重不良事件。没有报告头痛、眉毛疼痛或视力模糊,但只有不到 5% 的受试者报告有轻微、短暂的眼睛发红。13该公司计划今年推进三期注册试验。
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合疗法

复合疗法对患者来说可能更划算,一些复合药店甚至将眼药水直接邮寄到患者家中,这使得这是一个方便的选择。以下是在美国提供的一种选择以及启发它的掉落:

• EyeFocus(OSRX 制药公司)。 EyeFocus 是蒙大拿州米苏拉市 OSRX Pharmaceuticals 生产的一种复合复方滴剂。这款老花眼矫正滴剂由 Luis Felipe Vejarano 医学博士开发并获得许可,他是另一种老花眼矫正滴剂 FOV Tears 的创造者(见下文)。 EyeFocus 和 FOV Tears 都会产生类似的效果,诱导瞳孔缩小并改善调节。

Eyefocus 可从 OSRX Pharmaceuticals 购买,每 9 毫升瓶售价 100 美元,有两种不同浓度:14 EyeFocus 含有盐酸毛果芸香碱 (0.302%)、盐酸去氧肾上腺素 (0.624%)、苯那敏 (0.0772%) 和酮咯酸 (0.01%); EyeFocus+ 含有毛果芸香碱盐酸盐 (0.604%)、去氧肾上腺素盐酸盐 (0.624%)、苯那敏 (0.0772%) 和酮咯酸 (0.01%)。

作为一种复合滴剂,EyeFocus 尚未通过 FDA 监管途径,并且两种浓度都无法处方。预计它会产生与目前在哥伦比亚推出的 FOV Tears 类似的结果。

• 视场角泪水。该滴剂每日两次滴入双侧。它由毛果芸香碱(0.247%)、去氧肾上腺素(0.78%)、聚乙二醇(0.09%)、奈帕芬胺(0.023%)、苯那敏(0.034%)和萘甲唑啉(0.003%)组成。

在 2019 年的一项临床研究中,15 位作者解释了纳入每个成分的基本原理:“毛果芸香碱产生睫状体收缩并刺激调节;它还会引起瞳孔缩小,从而增加焦深。萘甲唑啉可增强毛果芸香碱对瞳孔扩张器的放松作用。奈帕芬胺、苯那敏和去氧肾上腺素可抵抗毛果芸香碱引起的睫状肌痉挛、充血和瞳孔过度收缩。聚乙二醇可以润滑眼睛并阻止所有其他药物引起的灼烧感,从而平衡 pH 值。”

研究结果(使用 FOV Tears 治疗的 117 只眼睛,平均年龄 50.2 岁;基线 UNVA 0.35 logMAR)表明滴眼液是有效的。 FOV Tears 在滴注两小时后,92.3% 的患者的近视力改善了 1 行或多行,平均显着改善了 0.18 行 ( p = 0.000)。九名患者的 UNVA 没有任何改善,但没有患者失去任何视力。据报道,11.9% 的患者出现头痛这一副作用。此外,年轻患者(41 至 50 岁)比老年患者(51 至 65 岁)获得更多的近视力,这可能是因为年轻患者有更多的残余调节功能。
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镜片软化剂

随着晶状体随着年龄的增长而变硬,它会失去一些调节范围和聚焦近处物体的能力。晶状体软化剂,例如诺华正在研究的老花眼矫正滴剂 UNR844(之前由 Encore Vision 进行研究,名称为 EV06),可以恢复一定程度的晶状体灵活性,从而实现更好的调节。

UNR844是一种前药,使用1.5%硫辛酸胆碱酯来减少晶状体中的二硫键。当 UNR844 渗透角膜时,它会代谢成胆碱和 R-硫辛酸。硫辛酸被晶状体分解成其活性形式,二氢硫辛酸或DHLA。这种 DHLA 被认为可以减少二硫键并增加晶状体的弹性。一项 I/II 期研究报告称,与安慰剂相比,DCNVA 改善了五个字母,且益处可持续长达七个月。

2019 年 12 月,诺华完成了 UNR844 的 II 期研究,其中包括老花眼患者(45 至 65 岁),随机接受 1.5% UNR844 眼用溶液(氯化物盐)(n=40)或安慰剂滴剂(n=38) ,双眼给药,每日两次,持续三个月。16主要终点是 45 至 55 岁患者三个月时双眼 DCNVA 相对于基线的变化。

研究发现 UNR844 和安慰剂之间的 DCNVA 平均变化没有显着差异(差异:1.6 个字母,p = 0.1832),并且未达到主要终点。17由于两组测量的 DCNVA 差异较大,研究人员进行了事后非参数分析。安慰剂组的变异性更大。该分析发现 UNR844 和安慰剂之间的平均差异为四个字母(p = 0.0924),作者所写的更接近 I/II 期研究结果。他们注意到两组之间的眼部或全身副作用没有临床意义的差异。  

UNR844 还在公司赞助的 2021 年安全性和初步疗效随机对照试验中进行了测试,结果支持其继续开发。18共有 75 名患者按 2:1 随机分配至 UNR844 或安慰剂组。在第一至第七天,受试者的非主眼每天单侧给药两次。双侧给药从第 8 天到第 91 天进行。UNR844 耐受性良好,不会产生安全问题,并且不会引起 BCDVA、瞳孔大小或 IOP 的临床相关变化。作者指出,与安慰剂相比,治疗组研究眼的 DCNVA 有所改善(平均变化:-0.159 logMAR (20/14) 对比 -0.079 logMAR (20/16);p = 0.007)。双侧 DCNVA 有所改善,53.1% 的 UNR844 患者获得 ≥10 个字母,而安慰剂患者为 21.7%。 UNR844 给药完成后 5 个月和 7 个月,DCNVA 的改善持续存在。  

一项涉及 237 名参与者测试不同浓度 UNR844 的 II 期研究预计将于 2023 年 3 月完成。19主要结果指标是三个月时双眼 DCNVA 相对于基线的变化。https://www.reviewofophthalmology.com/article/presbyopia-how-are-the-drops-performing
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Allergan 的 Vuity(盐酸毛果芸香碱滴眼液 1.25%)于 2021 年 10 月获得批准。该药适用于患有轻度至中度老花眼的成人,每日一次。

Vuity 采用 Allergan 的 pHast 技术制成。这种新颖的缓冲溶液允许毛果芸香碱在瓶中以酸性形式储存(pH 范围 3.5 至 5.5),但在与眼表接触后迅速调节至生理 pH 值。尽管其临床意义尚不清楚,但 Vuity 的首席研究员 Chu 博士表示,它可能会提高毛果芸香碱的生物利用度和功效。

“毛果芸香碱通过两种机制发挥作用,”朱博士解释道。 “它以动态方式收缩瞳孔,对睫状体肌肉的影响很小。研究表明,将瞳孔尺寸减小至滴眼前水平的 40% 至 50% 有助于改善焦深,而不影响远视力。这就是动态瞳孔调制过程。

“其次,毛果芸香碱刺激睫状体收缩,这也可以改善阅读视力,”他说。 “这种效应在年轻老花眼(40 岁左右)中更为突出,因为这些患者可能仍然存在一些睫状体肌肉效应。”

艾尔建 (Allergan) 表示,Vuity 可改善近距和中距视力,同时不会影响远距视力。在 GEMINI-1 (n=323) 1和 GEMINI-2 (n=427), 2 中,Vuity 在中间照明条件下表现出显着的近视力改善长达 6 小时,在中间照明条件下,效果持续长达 10 小时。

在 III 期 GEMINI-1 研究中,Vuity 分别在 3 小时和 6 小时内达到了 ≥3 线增益的主要和次要疗效终点。给药后 15 分钟至 6 小时,Vuity 和媒介物之间存在显着差异。 (改编自 Waring G 等人于 2021 年 7 月 25 日在 ASCRS 会议上提出的内容。)
在 III 期 GEMINI-1 研究中,Vuity 分别在 3 小时和 6 小时内达到了 ≥3 线增益的主要和次要疗效终点。给药后 15 分钟至 6 小时,Vuity 和媒介物之间存在显着差异。(改编自 Waring G 等人于 2021 年 7 月 25 日在 ASCRS 会议上发表的内容。)单击图像可放大。
在意向治疗人群的主要疗效结果中,与对照组相比,在第 30 天第 3 小时,更多的研究参与者获得了 ≥3 行中视距离矫正近视力,而没有损失超过 1 行矫正远视力。车辆(GEMINI-1:31% Vuity 对比 8% 车辆 [ p <0.01];GEMINI-2:26% Vuity 对比 11% 车辆 [ p <0.01])。

此外,事后分析报告称,随机分配至 Vuity 的受试者中有三分之一在第 30 天第一小时的时候达到了 20/20 DCNVA,且没有丢失超过 5 个 CDVA 字母(GEMINI-1:33.5% Vuity vs. 7.8% 车辆; GEMINI-2:Vuity 为 33.2%,车辆为 13.6%)。艾尔建指出,由于这一发现不是预先指定的终点的一部分,并且可能代表偶然发现,因此应谨慎解释这些数据。

在这两项临床试验中,没有报告使用 Vuity 导致视网膜脱离,但在易感个体中使用其他缩瞳剂3时有罕见的视网膜脱离病例报告。

Chu 博士报告说,在两项临床试验中,患者对 Vuity 的耐受性良好。 “轻微的副作用包括头痛、视力模糊和眼睛发红,”他说。 “大约 10% 到 15% 的患者报告有轻度头痛,主要是短暂的眉毛疼痛。

“这些令人头疼的问题在现实世界中是可以控制的,并且通常在使用 Vuity 几天后就会有所改善,”他指出。 “为了避免头痛,患者可以在滴注滴剂前约半小时服用非处方止痛药。我认为为患者设定期望很重要,这样他们就能理解为什么他们会头痛。在某种程度上,这表明滴滴正在发挥作用。此外,我们发现在现实世界中用人工泪液治疗眼表有助于减少眼表的干燥程度,因此患者可以更快地克服这些轻微的刺激症状。”
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局部滴眼液用于治疗验光中的多种眼表疾病,但将其用作控制老花眼的手段是一个新颖的概念。Michael Dittman 医生讨论了使用毛果芸香碱滴剂治疗老花眼的一些潜在优势,以及一些尚未获得美国 FDA 批准的局部治疗的潜在益处。


直到最近,临床医生一直依靠眼镜和隐形眼镜来治疗老花眼,这种情况影响着 45 岁或以上成年人中约 83% 至 85% 的人。1对于新出现老花眼的患者来说,他们的视力变化和对矫正装置的新需求可能令人担忧。眼镜和隐形眼镜都可以矫正近视力,但需要保养和维护。有些人可能不愿意戴老花镜,因为担心这象征着衰老。   

最近,制药商试图通过开发满足老花眼患者需求的滴剂来缓解他们的症状。尽管目前只有 1 种经美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的局部治疗药物,但至少有 5 种其他滴眼剂正在研发中,最终可能被证明对治疗老花眼有效。由于其中许多临床试验是在过去一年内完成的,因此结果尚未在科学文献中发表,只能由制造商的声明来证实。  

现已提供药理学选择

2021年底,美国 FDA 批准使用 Vuity ® (Allergan),一种 1.25% 盐酸毛果芸香碱眼用溶液,用于治疗老花眼。根据 GEMINI-1(ClinicalTrials.gov 标识符:NCT03804268)和 GEMINI-2(ClinicalTrials.gov 标识符:NCT03857542)试验,老花眼参与者在中视条件下获得了 3 行或更多的近视敏度,且没有丢失超过 5 个字母矫正远视力。两项临床试验均未报告严重不良事件。最常见的不良事件是头痛和眼睛发红,只有不到 5% 的接受治疗的患者报告了这些不良事件。  

Vuity 采用 pHast™ 技术,这是一种专有载体,可让毛果芸香碱在滴注前保持在酸性 pH 值 (3.5-5.5) 下。2一旦接触眼表,它会迅速调节泪膜的 pH 值。这种治疗旨在提高舒适度并减少视力模糊,使其比其他毛果芸香碱输送方法更耐受。2

CSF-1 (Orasis)

CSF-1 (Orasis) 是一种不含防腐剂的制剂,其毛果芸香碱浓度低于 Vuity(0.4% vs 1.25%),正在研究每天使用两次。研究人员于 2022 年 4 月完成了 3 期研究 NEAR-1(ClinicalTrials.gov 标识符:NCT04599933)和 NEAR-2(ClinicalTrials.gov 标识符:NCT04599972)。3  在这两项研究中,CSF-1 在当天达到了主要和关键次要终点根据制造商的新闻稿,如图 8 所示,远校正近视力 (DCNVA) 实现了统计上显着的 3 行或更多增益,而远视力没有损失 1 行或更多行。3总体而言,参与者对 CSF-1 的耐受性良好,最常见的不良反应是头痛和滴注部位疼痛,分别发生在 6.8% 和 5.8% 的参与者中。3

Nyxol ® (Occuphire)

Nyxol ® (Occuphire) 也不含防腐剂,含有 0.75% 酚妥拉明,一种非选择性 α 肾上腺素能拮抗剂,可抑制虹膜平滑肌的收缩。由于它既不影响虹膜扩张肌也不抑制睫状肌,因此视网膜脱离的风险很小。VEGA-1 研究(ClinicalTrials.gov 标识符:NCT04675151)的第 1 期和第 2 期研究了每晚睡前给药与每天早晨给药的 0.4% 毛果芸香碱的结合。根据制造商的说法,Nyxol 和低剂量毛果芸香碱的组合在 1 小时内达到了主要研究终点,61% 的参与者在近视力中获得了 15 个或更多字母(3 行)。4未发现严重不良事件,最常报告的问题是轻微、短暂的结膜充血(<5% 的参与者)。4

LNZ100 和 LNZ101

LNZ100和LNZ101(Lenz Therapeutics)是含有aceclidine的滴剂,aceclidine是一种副交感缩瞳剂,用于以更强剂量治疗青光眼。它的工作原理是瞄准虹膜括约肌并避开睫状肌。制造商声称,这有助于防止使用毛果芸香碱可能引起的近视变化。5 LNZ100 和 LNZ101 均含有 1.75% aceclidine,但 LNZ101 还含有溴莫尼定,这可能会延长治疗持续时间并增强眼睛美白效果。5根据第 2 期 INSIGHT 研究(ClinicalTrials.gov 标识符:NCT05294328)的研究,LNZ100 和 LNZ101 均实现了近视力提高 3 行或更大的主要终点,且远视力在 1 时没有损失 1 行。 - 小时(分别为 71% 和 56%),根据制造商的说法。6

Brimochol ® (Visus)

Brimochol ® (Visus) 含有 2.75% 卡巴胆碱(一种胆碱能药物)和 0.1% 酒石酸溴莫尼定(一种 α-2 激动剂)。尽管卡巴胆碱是一种有效的缩瞳药,但添加酒石酸溴莫尼定可能会抑制睫状肌收缩,从而可能减轻通常与缩瞳药相关的副作用。溴莫尼定还可以通过延长药物的作用来帮助提高生物利用度。7在第 2 期研究中(VIVID;ClinicalTrials.gov 标识符:NCT04774237),不含防腐剂的 Brimochol 制剂达到了 83% 的参与者双眼近视力提高 3 行且远视力不下降 1 行的终点,根据制造商的说法。8  

Microline

Microline ® (Eyenovia) 含有 2.0% 毛果芸香碱。该药物不是作为滴眼剂使用,而是喷洒在眼表上。据制造商称,这可能会减少药物的使用量——仅为传统滴眼液用量的五分之一。9在第 3 阶段研究中(VISION-2;ClinicalTrials.gov 标识符:NCT05114486),大量接受喷雾治疗的个体表现出 DCNVA 改善了 15 个字母或更多,而距离敏锐度的损失少于 5 个字母。治疗后 2 小时在弱光条件下接受安慰剂治疗的个体。10

Dioptin

Dioptin ®(诺华)与其他局部老花眼治疗的不同之处在于,它寻求增加晶状体弹性而不是调整瞳孔大小。然而,2b 期试验的不佳表现促使制造商放弃了这种药物的开发。11

尽管患者的喜好会有所不同,但一种不那么麻烦的治疗方法,不涉及佩戴明显的衰老迹象,是任何验光师都可以使用的良好老花眼管理工具。
临床医生必须经常向患者传达不良的发现和结果。虽然老花眼可能不是一种会危及生命的全身性疾病,但对于那些试图接受衰老事实的患者来说,它仍然可能是一种改变生活的经历。尽管患者的喜好会有所不同,但一种不那么麻烦的治疗方法,不涉及佩戴明显的衰老迹象,是任何验光师都可以使用的良好老花眼管理工具。   

参考:
Fricke TR、Tahhan N、Resnikoff S 等。全球老花眼患病率和未矫正老花眼导致的视力损害:系统评价、荟萃分析和建模。眼科。2018;125(10):1492-1499。doi:10.1016/j.ophtha.2018.04.013
Jackson MA、Guyanani J、Shabaik Y 等。商业毛果芸香碱滴眼液与优化的、重新配制的毛果芸香碱治疗老花眼的体外和眼内比较。眼药水_ 2022;11(2):869-8 doi:10.1007/s40123-022-00482-2。
Orasis Pharmaceuticals 宣布用于治疗老花眼的新型滴眼剂候选药物 CSF-1 的 3 期临床试验结果呈阳性。Cision 美通社。发布于 2022 年 4 月 21 日。访问日期:2022 年 11 月 30 日。https://www.prnewswire.com/news-releases/orasis-pharmaceuticals-announces-positive-phase-3-topline-results-of-novel-eye-drop-candidate-csf-1-老花眼治疗-301529894.html
Ocuphire 的 VEGA-1 老花眼 2 期试验达到了主要和次要终点。奥库菲尔制药公司。2021 年 6 月 30 日发布。2022 年 11 月 13 日访问。www.ocuphire.com/news-media/press-releases/detail/344/ocuphires-vega-1-phase-2-tri-in-presbyopia-meets。
Lenz Therapeutics 提供了第 3 阶段的时间指导。伦茨疗法。访问日期:2022 年 12 月 6 日。https://lenz-tx.com/2021/12/lnz101-lnz100-phase-3-timing/
LENZ Therapeutics 宣布 LNZ100 和 LNZ101 治疗老花眼的 2 期 INSIGHT 试验的积极顶线数据。美国商业资讯。2022 年 10 月 18 日发布。2022 年 11 月 13 日访问。https://www.businesswire.com/news/home/20221018005258/en/LENZ-Therapeutics-Announces-Positive-Topline-Data-from-Phase-2-INSIGHT-Trial-of-LNZ100-and-LNZ101-to-治疗老花眼
一种新颖的组合眼药水。维苏斯疗法。访问日期:2022 年 11 月 13 日。https: //www.visustx.com/brimochol
Visus Therapeutics 宣布 BRIMOCHOL 治疗老花眼的 2 期 VIVID 研究的正面临床数据。美国商业资讯。2021 年 9 月 30 日发布 。2022 年 12 月 6 日访问。 https://www.businesswire.com/news/home/20211130005414/en/Visus-Therapeutics-Announces-Positive-Topline-Clinical-Data-from-Phase-2- BRIMOCHOL 治疗老花眼的生动研究
MicroLine™ 是我们专有的毛果芸香碱配方,是用于间歇性治疗老花眼的候选药物。艾诺维亚。访问日期:2022 年 11 月 13 日。https://eyenovia.com/pipeline/presbyopia/
Eyenovia 宣布 MicroLine 作为老花眼潜在按需治疗药物的 VISION-2 3 期研究取得积极结果。艾诺维亚。2022 年 10 月 20 日发布。2022 年 11 月 23 日访问。https: //eyenovia.com/eyenovia-announces-positive-results-from-vision-2-phase-3-study-of-microline-as-a-pottial-老花眼按需治疗/
诺华公司放弃了通过 Encore Vision 获得的老花眼药物。药效。2022 年 10 月 25 日发布。2022 年 11 月 23 日访问。https: //pharmaphorum.com/news/novartis-drops-presbyopia-drug-acquired-with-encore-vision/

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