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MED2005（一种外用三硝酸甘油酯制剂）治疗勃起功能障碍的功效和安全性：随机交叉研究

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背景： 目前勃起功能障碍（ED）的治疗有一些局限性。

目的： 本研究评估了 MED2005 的功效和耐受性，MED2005 是一种 0.2% 三硝酸甘油外用凝胶，配制为增强吸收外用给药系统 (DermaSys)，按需给药，用于治疗 ED。

方法： 这项随机、双盲、安慰剂对照的 II 期交叉试验涉及 232 名 ED 男性（其中 231 人接受治疗，230 人评估疗效）及其伴侣。经过 4 周的磨合期后，患者被随机分配至 2 种治疗序列中的 1 种：MED2005-安慰剂或安慰剂-MED2005。每次治疗持续 4 周，中间间隔 1 周的清除间隔。通过国际勃起功能指数 (IIEF)、性接触概况、全球评估问卷 (GAQ) 以及有关行动的开始和抵消以及治疗偏好（患者和伴侣）的具体问题来评估疗效。

结果： 主要结果指标是 IIEF 勃起功能域 (IIEF-EF) 评分。其他疗效评估是次要结果。

结果： 平均基线 IIEF-EF 评分为 17.1 (SD = 5.7)，MED2005 治疗后增加至 19.6 (SD = 7.5)，安慰剂后增加至 18.5 (SD = 6.7) (P = .0132)。总体而言，仅使用 MED2005 治疗后，23.1% 的患者表现出临床相关的 IIEF-EF 评分增加（≥4 分），相比之下，在 MED2005 和安慰剂治疗后有反应的患者为 14.5%，仅在安慰剂治疗后有反应的患者为 14.0%，在仅接受安慰剂治疗后有反应的患者为 48.4%。两种治疗后均无反应 (P = .0272)。与安慰剂相比，MED2005 在其他 IIEF 领域也具有显着改善，这与患者和伴侣对 GAQ 的反应一致。对于所有评估，MED2005 的显着效果主要出现在轻度 ED 患者中。5 分钟内和 10 分钟内开始勃起的比例分别为 44.2% 和 69.5%，与 MED2005 的所有性交尝试。与安慰剂相比，患者和合作伙伴对 MED2005 表现出明显的偏好。MED2005治疗期间最常报告的不良事件是头痛（患者，n = 18 [7.9%]；伴侣，n = 3 [1.3%]）和鼻咽炎（患者，n = 13 [5.7%]；伴侣，n = 2） [0.9%]）。

临床意义： 这些研究结果表明，外用三硝酸甘油可能是 ED 的一种有用的治疗选择。

优点和局限性： 本研究的优点包括使用经过验证的结果测量。限制包括仅使用 1 剂。

结论： 需要进一步研究外用三硝酸甘油的疗效，包括更高剂量，从而改善临床意义，特别是在中度和重度 ED 病例中。拉尔夫 DJ、埃尔德利 I、陶贝尔 J 等。MED2005（一种外用三硝酸甘油酯制剂）治疗勃起功能障碍的功效和安全性：随机交叉研究。《性医学杂志》2018 年；15：167-175。

关键词： DermaSys；勃起功能障碍; 埃罗克森；三硝酸甘油酯；MED2002；MED2005；硝酸甘油；阴茎勃起；随机对照试验; 局部治疗。

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https://doi.org/10.1016/j.jsxm.2017.12.003

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MED2005（一种外用三硝酸甘油酯制剂）治疗勃起功能障碍的功效和安全性：随机交叉研究
勃起功能障碍（ED）被定义为无法启动和/或维持令人满意的性交勃起。1 , 2 ED 随着年龄的增长而增加，对男性及其伴侣的生活质量有重大影响。3 , 4 , 5 , 6 , 7

5 型磷酸二酯酶 (PDE5) 抑制剂彻底改变了一些男性 ED 的治疗，但也有一定的局限性。它们必须每天服用或在性交前充分服用，以达到有效的循环药物浓度，从而阻碍自发性。PDE5抑制剂的半衰期相对较长，大大超过了通常的性交持续时间。它们还与头痛、背痛和视力障碍等不良反应有关， 1 , 8可能导致停药。此外，已有的合并症（例如不稳定心绞痛）和使用硝酸盐也是禁忌的。其他非口头本地海绵体内注射、阴茎植入或真空勃起装置等治疗策略也有很大的局限性。1,8局部疗法为 ED 的治疗提供了潜在的优势，包括非侵入性、快速起效的潜力、易于使用、不与食物或适量饮酒相互作用以及良好的耐受性。它们的使用可以纳入性前戏，增加夫妻之间的亲密程度。

一氧化氮（NO）在启动和维持阴茎勃起方面起着关键作用，因为它可以放松海绵体平滑肌，从而压迫阴茎静脉并阻止局部静脉回流。8,9因此，NO 供体，例如三硝酸甘油酯(GTN)，可以有效治疗 ED。

MED2005 是一种含有 0.2%（w/w）GTN 的外用凝胶，正在开发用于治疗 ED。该产品采用 MED2002 局部凝胶配方，并采用 DermaSys（Futura Medical plc，英国吉尔福德）技术，以促进快速吸收（以最大限度地减少任何潜在的伴侣转移）和在皮肤上有效输送 GTN。10 项针对该制剂的药代动力学和药效学研究表明，0.6 mg（0.2%，w/w）的 GTN 剂量会产生阴茎血流量的变化 与勃起一致，半衰期相对较短。这创造了自发性交所需的理想状态，通常持续几分钟而不是几个小时。这也表明良好的安全性（未发表的数据）。本文报道了一项随机 II 期试验，评估 MED2005（0.2%，w/w）对男性 ED 的疗效和安全性。

方法
该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究，在英国 1 个地点和波兰 3 个地点进行。它是根据赫尔辛基宣言的道德原则和国际协调委员会良好临床实践指南进行的。该方案得到了所有参与中心的独立伦理委员会的批准。该研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT02495467）。

该研究的主要目的是根据国际勃起功能指数（IIEF-EF）评估 MED2005 与安慰剂相比，对确诊为ED的男性的疗效。11 , 12次要目标是除了起效和抵消的主观测量之外，还使用其他IIEF领域和其他问卷来评估 MED2005 的功效，并评估 MED2005在患者及其伴侣中的安全性和耐受性。

患者
18 至 70 岁的男性如果被确诊为 ED（定义为无法实现和/或维持足以满足性功能的阴茎勃起 13 ）至少3个月并且有分数，则有资格参加该研究IIEF 问题 1 至 5 和问题 15 (IIEF-EF) 不高于 25 分。此外，在筛选前，他们必须保持持续的异性关系至少 6 个月，并且根据 IIEF 的评估，在过去 3 个月内具有残余勃起功能。如果患者的女性伴侣有生育能力，则在整个研究期间应采取充分的避孕措施。

如果患者患有严重的医疗或精神疾病，或者在筛查时患有活动性和有症状的尿路感染，则患者被排除在外。其他排除标准包括可能严重损害勃起功能的解剖异常；原发性性欲减退或性腺机能减退病史；既往接受过根治性前列腺切除术或佩罗尼病手术；同时使用PDE5 抑制剂或NO 供体（例如GTN 、硝酸异山梨酯、亚硝酸戊酯或亚硝酸丁酯）进行治疗; 低血压; 偏头痛或反复头痛病史；过去 12 个月内酗酒或滥用药物的证据；或尿液滥用药物筛查证实呈阳性结果。

在纳入研究之前，所有患者及其伴侣均获得了书面知情同意书。

学习程序
符合条件的患者进入为期 4 周的基线磨合期，在此期间他们避免使用任何 ED 治疗，并被要求至少尝试性交 4 次。该阶段结束后，符合条件的患者按 1:1 随机分配至 2 个治疗序列中的 1 个：MED2005-安慰剂或安慰剂-MED2005。根据计算机生成的随机列表顺序分配随机编号。2 次治疗持续 4 周，中间间隔 1 周的无治疗期。为了保持盲法，MED2005 和安慰剂凝胶外观相同，并以相同的包装提供。

在每个治疗期间，患者及其伴侣被要求使用研究药物尝试性交至少 4 次。研究药物的给药方法是在性交前用手指将豌豆大小的量[含有 0.2% (w/w) GTN] 按摩到阴茎龟头至少15 秒；这可以由患者或伴侣完成（不需要去除任何残留的凝胶或在性交前等待任何时间），并向所有患者和伴侣展示如何使用凝胶。在整个研究过程中禁止与其他 ED 疗法、雄激素或 NO 供体同时治疗。然而，研究期间没有限制食物或酒精的摄入。

MED2005 的功效由 IIEF 在磨合期和每个治疗期结束时以及在磨合期和治疗期间每次性交尝试后通过性接触概况 (SEP) 进行评估。只有患者完成 IIEF，而单独的 SEP 由患者及其伴侣完成。此外，患者及其伴侣在每个治疗期结束时完成了全球评估问卷（GAQ）。在每次性交尝试后，结合 SEP 询问有关治疗作用的开始和抵消的具体问题，并在研究结束时评估总体治疗偏好。主要疗效终点是 IIEF-EF 评分。次要终点是其他 IIEF 领域评分、SEP 问题、起始-偏移问题、GAQ 评估和总体治疗偏好。

通过监测整个研究过程中的不良事件以及在研究期间不同时间进行体检、生命体征测量和临床实验室调查来评估安全性和耐受性。

统计方法
对完整的分析组进行了疗效分析，该分析组包括在报告性交尝试的治疗期内至少进行过 1 次疗效评估的随机患者。使用线性混合模型进行分析，该模型假设缺失值是随机分布的，并使用最后观察结转策略进行补充。安全性分析基于安全集，该安全集由所有至少使用过一次药物的随机患者组成。

使用线性混合模型分析主要疗效终点和其他 IIEF 领域，其中治疗、周期和顺序作为固定效应，患者作为随机效应，基线（磨合）值作为协变量。此外，显示出最小临床重要差异（Rosen 等人定义的 ≥4 点增加11）的患者比例）在 IIEF-EF 评分中使用 Prescott 检验进行分析。对于每个 SEP 问题，使用对数链接函数和负二项式分布将广义线性模型拟合到“是”回答的数量，并以对数转换的性交尝试次数作为偏移量。通过 Wilcoxon 等级对每次性交尝试的起始-抵消问题进行分析，对每位患者的每个治疗周期进行平均。使用线性混合模型分析平均排名数据。通过 Prescott 检验分析对各个 GAQ 问题的回答，并使用比例为 0.5 的双边二项式检验分析治疗偏好问题。

对轻度（IIEF-EF 评分 = 17-25）、中度（IIEF-EF 评分 = 11-16）或重度（IIEF 评分≤ 10）ED 患者以及轻度和中度 ED 亚组进行预先指定的亚组分析（IIEF-EF 分数 = 11–25）。

所有统计分析均使用 SAS 9.3（SAS Institute，Cary，NC，USA）进行，未进行多重性调整。P值小于 0.05 被认为是显着的。

样本量计算基于之前局部使用前列地尔的研究，其中与安慰剂相比，IIEF-EF 评分相对于基线的平均变化为 2.4 至 8.4。14假设 MED2005 和安慰剂之间的 IIEF-EF 评分平均差异为 2.5 (SD = 7.5)，则 192 名患者的样本量将提供 90% 的功效，双边 I 型错误率为 0.05。

结果
在 392 名筛查患者中，232 名被随机分组​​；其中，114 人被随机分配至安慰剂-MED2005 治疗序列，118 人被随机分配至 MED2005-安慰剂序列（图 1）。安全组由 231 名至少使用过该药物一次的患者组成。由于没有治疗疗效评估，另一名患者被排除在完整分析组之外。每个序列中有 2 名患者在第 2 个治疗期之前撤回同意，3 名患者（MED2005-安慰剂）在第 2 期未接受治疗；总共有 225 名患者完成了研究。https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1743609517318520

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關於引發話題的主角 – NTG 凝膠
MED2005 是一種透明的外用凝膠，其實它的主要有效成份就是大家熟悉的硝化甘油（glycerol trinitrate, 即為NTG），濃度為 0.2%，並且搭配 DermaSys 技術使藥物成份能迅速穿透皮膚並減少性伴侶接觸藥物的可能性，DermaSys 已廣泛應用於面膜、止痛貼布等產品，結合 NTG 用於勃起障礙治療則還在 Phase II 研究開發中。
勃起時需要讓海綿體內的平滑肌放鬆，使進入海綿體的血流增加。在此過程中，NO （一氧化氮）扮演著啟動的關鍵角色。NTG 舌下含片能促進狹心症、缺血性心臟病乃至心肌梗塞患者的冠狀動脈擴張，就是透過NO 釋放的機轉。目前研究發現 0.6mg NTG（相當於 0.3g 的凝膠）能改善陰莖血流量以促進勃起，雖然半衰期不長，用在一般為時幾分鐘而非幾小時的性生活來說，已經夠了。

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MED3000的主要成分是水、乙醇、丙二醇、丙三醇（甘油）、卡波姆树脂（增稠剂）和氢氧化钾。根据Futura Medical官网信息，在快速冷却和逐渐升温过程中，阴茎神经末梢受到刺激，有助于释放一氧化氮（NO）。这是触发和维持勃起状态的重要因素。这一描述更像“纯物理反应”。，乙醇易挥发，应该是发挥所谓“快速冷却”物理效果的主要成分，其他成分也没有明显的药物作用。
根据美国FDA声明，MED3000获批的“De Novo”类别适用于那些无法确定实质等同性的中、低等风险器械。由于不含化学药物成分，MED3000此前获得欧盟CE认证和英国UKCA认证，也都属于医疗器械类别。