Question

每年，世界上都会出现新的癌症治疗方法。肿瘤科医生和放射科医生更喜欢使用仅靶向癌细胞的药物。靶向放射性核素治疗是一种现代技术，具有靶向放射线照射的独特功能。
Lu-177治疗的精髓
Lu-177属于一组药物，专门用于所谓的肽受体放射性核素治疗。此外，药物分子还包含一个转运部分-一种蛋白质分子，可以识别位于癌细胞表面并与之结合的靶向受体。放射性成分附着在这种蛋白质载体上，从而可以将放射性核素靶向递送至恶性细胞。
Lu-177 PSMA治疗晚期前列腺癌
用于治疗晚期前列腺癌的药物包含同位素Lu-177和与前列腺癌细胞表面上的前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合的蛋白质。该疗法影响原发性肿瘤和远处转移。
 

Comments

Lu-177治疗包括几个阶段。该课程是根据个人选择的,重复的课程间隔4-8周。每次患者需要进行对照检查时，都可以监视治疗结果。
Lu-177 PSMA疗法可有效摧毁肿瘤本身和转移灶，可帮助缓解转移性前列腺癌的疼痛和其他临床表现。在治疗后的短时间内，患者通常会感到自己的健康状况和总体健康状况得到明显改善。
Lu-177治疗神经内分泌肿瘤
神经内分泌肿瘤生长缓慢，因此即使在晚期被发现，患者也可以长期生存。因此，神经内分泌肿瘤的治疗需要使用可以长期给药的有效且安全的药物。
这些肿瘤积极表达生长抑素受体。生长抑素是一种在大脑中合成的激素。由于药物的结构，L 177可以结合生长抑素受体。
在疾病的治疗中，医生通常使用一种叫做Lu-177 dotatate的药物。
Lu-177治疗的选择性标准
这种治疗的主要条件是细胞靶标的存在。换句话说，癌细胞必须具有相应的受体。正电子发射断层扫描(PET-CT)可用于确定癌细胞是否会对治疗产生反应。
Lu-177治疗通常在以下情况下进行：
肿瘤已转移
不可能手术切除肿瘤
事实证明，其他治疗方法(如放射疗法或化学疗法)无效，尽管进行了治疗，但癌症仍在继续发展
Lu-177治疗的安全性和有效性
与传统的癌症治疗方法相比，lu-177治疗方法具有许多优势：
它可以最大限度地减少住院时间
它仅影响病理灶，而不影响健康组织
该药物的活性成分会影响不同位置的癌细​​胞，这不仅可以对抗原发性肿瘤，还可以对抗转移
在肿瘤严重的情况下可以使用该方法
该方法安全且耐受性良好

---

近年来，各种各样的抗癌药纷纷涌现，精彩纷呈：靶向药、免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、抗体耦联药物、放射性药物……

放射性药物Lutathera上市：癌友死亡风险砍半
放射性药物，就是用放射性同位素标记的药物，可以用来拍片子或者用于治疗肿瘤。有放射性同位素标记的药物，一方面具有抗癌的成分，同时其所携带的放射性同位素是一种放射性粒子，可以通过物理辐射的方式杀伤癌细胞；因此，从某种意义上讲是一种粒子植入+化疗药物，双剑合璧。
Lutathera就是一种放射性药物，是用同位素Lu177（镥177）标记的长效奥曲肽类似物，主要用于治疗神经内分泌肿瘤。Lutathera，相比于普通长效奥曲肽，疗效显著，副作用可控。

一项入组了229名1-2级晚期神经内分泌肿瘤的三期临床试验，将志愿者分成2组：1组116人接受Lutathera治疗，另一组116人接受大剂量普通长效奥曲肽治疗。接受Lutathera治疗的患者，每隔8周接受一次含有7.4GBq辐射量的Lutathera+30mg的奥曲肽；对照组每4周接受一次60mg的奥曲肽。

两组的基线特征是均衡的：中位年龄是63岁，绝大多数患者肿瘤位于小肠，84%的患者有肝转移，66%的患者有淋巴结转移。所有患者生长抑素受体显色是阳性的（否则，也就无法用奥曲肽类的药物了。奥曲肽类药物的作用靶点，就是生长抑素受体）。

治疗后，两组的无疾病进展生存期，分别是“远未达到”（在既往的I期和II期临床试验中，Lutathera组的无疾病进展生存期可达1-3年）和8.5个月。新药Lutathera相比于普通奥曲肽，疾病进展风险下降了79%——疾病进展的风险只剩下原来的21%。两组客观有效率（肿瘤缩小超过30%的概率）分别是13%和4%，提高了3倍。两组的总生存期，也有显著的差异，新药组死亡风险下降了48%。

副作用方面：Lutathera组严重不良反应发生率更高，分别是9%和1%。主要表现为3-4级的淋巴细胞减少、肝酶升高、恶心呕吐、高脂血症以及低钾血症等。

此外，该药物还有成功治疗肉瘤的案例报道。1位软组织肉瘤（滑膜肉瘤）的患者，已经接受了全部目前已经上市的6种方案的治疗，疾病再次进展。免疫组化提示生长抑素受体阳性，因此他的主管医生抱着试一试的态度，给他用了Lutathera，结果只用了2次，肿瘤就缩小超过50%，疗效维持时间超过1年以上，并且依然维持着。下图中A和B分别显示的是，2013年7月和2013年9月，患者接受了2次Lutathera治疗后拍摄的片子，药物绝大部分浓聚于肿瘤部位。



下图展示的是，用药前后，患者肺部肿瘤退缩的情况：肺部的肿瘤大小缩小了一半以上。A、B、C三张图显示的是用药前肺内的肿瘤；D、E、F显示的是治疗后肺内的肿瘤。



 

参考文献：
[1]Strosberg JR, Wolin EM, Chasen B, et al. NETTER-1 phase III: Efficacy and safety results in patients with midgut neuroendocrine tumors treated with 177Lu-DOTATATE. J Clin Oncol. 2016;34 (suppl; abstr 4005).
[2]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-lutathera-for-gepnets
[3]A Patient With Metastatic Sarcoma was Successfully Treated With Radiolabeled Somatostatin Analogs. Clin Nucl Med 2016;41: 705–707

---

2018年1月26日，美国食品药物管理局（FDA）批准了第一个专门用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs，胃肠胰腺神经内分泌肿瘤）患者的药物Lutetium Lu 177 Dotatate（177Lu-dotatate）。Lutetium Lu-177 dotatate是一种放射治疗药物，它通过与特定肿瘤表达的生长抑素受体结合发挥作用。与受体结合后，药物进入细胞，利用放射性对肿瘤细胞造成损害。

 图片5.png

神经内分泌肿瘤（NETs）是一类罕见的肿瘤，能病发于胃肠道、胰腺、肺等诸多器官中的神经内分泌细胞。罹患这类肿瘤的患者表现不一，有些患者会由于体内激素的过度产生而出现症状，而有些患者则能多年无症状。虽然这类肿瘤并不常见，但一旦患病，就会给患者的生命带来很大的影响，据估计，一旦肿瘤出现分化，发生远端转移，这些患者的5年生存率就会只有35%。创新疗法也就成了这些患者的救命稻草。

 

FDA根据2项临床研究获得批准。 在第三阶段的NETTER-1研究（ClinicalTrials.gov标识符：NCT01578239）中，研究人员随机分配了229例生长抑素受体阳性GEP-NETs患者接受有或没有177Lu-dotatate的奥曲肽LAR。

 

截至数据截止时，177Lu-dotatate组患者的20个月无进展生存期为65.2％，而单独使用奥曲肽LAR的患者为10.8％。 177Lu-dotatate和对照组的有效率分别为18％和3％（P <0.001）。 与只接受奥曲肽LAR的患者相比，177Lu-dotatate组中的患者肿瘤生长和死亡的风险较低。

 

对于第二项研究，1214例生长抑素阳性肿瘤（包括GEP-NETs）的患者被分配接受177Lu- dotatate。 在360例GEP-NETs患者中，16％表现出肿瘤完全或部分缩小。

 

新药治疗哪里买 / 价格

Lutetium Lu 177 Dotatate 美国参考价格：• 56,092.28 美元 (单剂量小瓶中370 MBq / mL)

 

附：Lutetium Lu 177 Dotatate  美国FDA使用说明

药物名称 ：Lutetium Lu 177 Dotatate

生产厂家：诺华（Novartis）集团公司

美国初次批准时间：2018年1月26日

 

【规格】

• 注射剂：单剂量小瓶中370 MBq / mL

 

【适应症】

• Lutetium Lu 177是一种放射性标记的生长抑素类似物，用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs），包括成人前肠，中肠和后肠神经内分泌肿瘤

 

【作用机制】

• Lutetium Lu-177 dotatate是一种放射治疗药物，它通过与特定肿瘤表达的生长抑素受体结合发挥作用。与受体结合后，药物进入细胞，利用放射性对肿瘤细胞造成损害

 

【用法用量】

• 推荐的Lutetium Lu 177剂量为7.4 GBq(200 mCi)每8周总共4剂量。

 

【不良反应】

• 淋巴细胞减少、增加GGT、呕吐、恶心、增加AST、ALT升高、高血糖、低钾血症

 

【注意事项】

• 辐射暴露的风险：最小化使用LUTATHERA治疗期间和之后的辐射暴露，符合机构良好的辐射安全实践和患者管理程序。

• 骨髓抑制：监测血细胞计数。 扣留，减少剂量，或根据严重程度永久停止。

• 继发性骨髓增生异常综合征（MDS）和白血病：中位发展时间：MDS为28个月; 急性白血病是55个月

• 肾毒性：建议患者在服用LUTATHERA期间和之后经常排尿。 监测血清肌酐和计算肌酐清除率。 扣留，减少剂量，或根据严重程度永久停止。

• 肝毒性：监测转氨酶，胆红素和白蛋白。

• 神经内分泌激素危机：监测潮红，腹泻，低血压，支气管收缩或其他症状和体征

• 胚胎 - 胎儿毒性：LUTATHERA可导致胎儿伤害。

• 不孕症的风险：LUTATHERA可能导致不孕

 

【特殊人群用药】

• 哺乳期：建议不要母乳喂养。

 

【贮藏】

• 存放在20°C至25°C（68°F至77°F）的温度范围内。

---

镥 Lu 177-dota-tate-tate
剂型和优势
注射液，静脉注射溶液
370 MBq/mL （10 mCi/mL） 单剂量小瓶
每个样品瓶中的溶液体积在 20.5-25 mL 之间调整，以提供每个样品瓶总共 7.4 GBq （200 mCi） 的放射性
神经内分泌肿瘤
适用于生长抑素受体阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤 （GEP-NET），包括成人前肠、中肠和后肠神经内分泌肿瘤

7.4 GBq （200 mCi） 静脉注射 q8 周，共 4 剂，与术前和伴随药物一起给药

术前用药和伴随用药
生长抑素类似物
在开始镥Lu 177-dota-tate之前：至少提前4周停用长效生长抑素类似物（如长效奥曲肽）;根据需要给予短效奥曲肽;在开始镥Lu 24-dota-tate前至少停药177小时
治疗期间：每次镥Lu 30-dota-tate剂量后4-24小时之间给予长效奥曲肽177mg IM;不要在每次随后的镥Lu 4-dota-tate剂量后177周内给予长效奥曲肽;短效奥曲肽可用于对症治疗，但每次给药前必须停用至少 24 小时 Lu 177-dota-tate镥
镥 Lu 177-dota-tate 治疗后：在完成镥 Lu 30-dota-tate 后 4 周继续长效奥曲肽 177 mg 肌注，直到疾病进展或治疗开始后长达 18 个月
止吐药
在推荐的氨基酸溶液前30分钟给予止吐药
氨基酸溶液
在施用镥Lu 30-dota-tate前177分钟启动静脉注射氨基酸溶液
静脉氨基酸溶液每18.24-18.24升含有：L-赖氨酸（1-5克）和L-精氨酸（2-2克）;渗透压 <1060 mOsmol
使用三通阀使用与镥 Lu 3-dota-tate 相同的静脉通路给药氨基酸，或通过患者另一臂的单独静脉通路施用氨基酸
在输注期间和之后继续输注至少 3 小时 镥 Lu 177-dota-tate。
如果镥Lu 177-dota-tate的剂量减少，不要减少氨基酸溶液剂量
剂量调整
肾功能损害
轻度至中度 （CrCl 30-70 mL/min）：无需调整剂量;然而，患者可能面临更大的毒性风险;更频繁地评估肾功能
重度（CrCl <30 mL/min）或终末期肾病：未研究
肝损伤
轻至中度：无需调整剂量
重度（TB >3x ULN 和任何 AST）：未研究
血小板 减少
2、3 或 4 年级
停止剂量直至完全或部分消退（0 至 1 级），然后以 3.7 GBq （100 mCi） 恢复剂量，完全或部分消退
如果减少剂量不会导致 2、3 或 4 级血小板减少症，则下次给药时剂量为 7.4 GBq （200 mCi）
对于需要延迟治疗≥2 周的 ≥16 级血小板减少症，永久停药
2、3 或 4 级复发
永久停产
贫血和中性粒细胞减少
3 年级或 4 年级
停止给药直至完全或部分消退（0、1 或 2 级），然后以 3.7 GBq （100 mCi） 恢复剂量，并完全或部分消退
如果减少剂量不会导致 3 级或 4 级贫血或中性粒细胞减少，则下一次给药时剂量为 7.4 GBq （200 mCi）
对于需要延迟治疗≥3 周的 ≥16 级血小板减少症，永久停药
3 级或 4 级复发
永久停产
肾毒性
肾毒性定义
氯化铬<40毫升/分钟或
CrCl 比基线降低 40% 或
基线血清肌酐升高 40%
行动
保留剂量直至完全消退
完全消退的患者恢复剂量为 3.7 GBq （100 mCi）
如果减少剂量不会导致肾毒性，则下一次给药时剂量为 7.4 GBq （200 mCi）
因肾毒性需要延迟治疗≥16周而永久停药
肝
肝毒性定义
胆红素血症 >3x ULN（3 级或 4 级）或
低白蛋白血症 <30 g/L，凝血酶原比值降低 <70%
行动
保留剂量直至完全消退
完全消退的患者恢复剂量为 3.7 GBq （100 mCi）
如果减少剂量不会导致肝毒性，则下次给药时剂量为 7.4 GBq （200 mCi）
因肝毒性需要延迟治疗≥16周而永久停药
其他非血液学毒性
3 年级或 4 年级
停止剂量直至完全或部分消退（0-2 级），然后在 3.7 GBq （100 mCi） 下恢复剂量，完全或部分消退
如果减少剂量不会导致 3 级或 4 级毒性，则以 7.4 GBq （200 mCi） 给药以进行下一次给药
对于需要延迟治疗≥3 周的 ≥16 级毒性，永久停药
3 级或 4 级复发
永久停产
剂量注意事项
在开始之前验证有生殖能力的女性的妊娠状态
https://reference.medscape.com/drug/lutathera-lutetium-lu-177-dota-tate-1000113

---

lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan (Rx)
剂型和优势
注射液，静脉注射溶液
1，000 MBq/mL （27 mCi/mL） 单剂量瓶
去势抵抗性前列腺癌
适用于治疗前列腺特异性膜抗原 （PSMA） 阳性、转移性去势抵抗性前列腺癌 （mCRPC） 且已接受雄激素受体 （AR） 途径抑制和紫杉烷类化疗的男性

7.4 GBq （200 mCi） 静脉注射 q6 周最多 6 次，或直到疾病进展或不可接受的毒性

剂量调整
一般性建议
不良反应的管理可能需要暂时中断剂量（将给药间隔从q6周延长至q10周），减少剂量或永久停药
如果治疗延迟持续 >4 周，则必须停止治疗
剂量可减少 20% 至 5.9 GBq （160 mCi） 一次;不要重新增加剂量
如果发生需要额外减少剂量的进一步不良反应，则必须停止治疗
骨髓抑制
贫血、血小板减少、白细胞减少或中性粒细胞减少
2 级：扣留，直到提高到 1 级或基线
≥3 级：在改善到 1 级或基线之前停止使用，将剂量减少 20% 至 5.9 GBq （160 mCi）
减少 3 剂后复发性 >1 级骨髓抑制：永久停药
肾毒性
保留直到改善
确诊血清肌酐升高（≥2 级）
确认氯化铬 <30毫升/分钟;使用考克罗夫特-高尔特方程与实际体重计算
在改善/基线之前停止使用，并将剂量减少 20%
氯化铬证实比基线增加≥40%，并且
CrCl证实比基线下降>40%;使用考克罗夫特-高尔特方程与实际体重计算
永久停产
≥3年级
减少 1 剂后复发性肾毒性
口干
2 级：在改善或恢复到基线水平之前停止使用，考虑将剂量减少 20%
3 级：在改善或恢复到基线水平之前停止使用，将剂量减少 20% 至 5.9 GBq （160 mCi）
减少 3 剂后复发性 1 级口干：永久停药
胃肠道 （GI） 毒性
≥3年级
不适合医疗干预：在改善到 2 级或基线之前停止使用，将剂量减少 20% 至 5.9 GBq （160 mCi）
减少 3 剂后复发性 ≥1 级胃肠道毒性：永久停药
疲劳
≥3 级：在改善到 2 级或基线之前暂扣
电解质或代谢异常
≥2 级：在改善到 1 级或基线之前暂扣
急性呼吸系统/急性反应升高
AST 或 ALT >5X ULN 无肝转移：永久停用
其他非血液学毒性
永久停产
任何不可接受的毒性
任何需要延迟治疗>4周的严重不良反应
减少 3 剂后任何复发性 4 级或 2 级或持续性和无法耐受的 1 级不良反应
肾功能损害
轻度至中度（CrCl 30-89 mL/min）：不建议调整剂量;但经常监测肾功能和不良反应，因为这组患者可能有很大的毒性风险
重度（CrCl 15-29 mL/min）或终末期肾病：未研究
肝损伤
没有可用的数据
剂量注意事项
患者选择：使用LOCAMETZ或其他经批准的基于PSMA在肿瘤中的表达的PSMA-11成像剂选择既往接受过mCRPC治疗的患者