五洲医药创新那点事的资讯 - 生物等效性试验中最新问题

CSF-1是一种低剂量毛果芸香碱，用于治疗与年龄相关的视力模糊患者。

Tue, 28 Feb 2023 01:17:47 +0000

CSF-1是一种低剂量毛果芸香碱，用于治疗与年龄相关的视力模糊患者。FDA 已指定 PDUFA 目标日期为 22 年 2023 月 <> 日

FDA已接受Orasis Pharmaceuticals的CSF-1新药申请（NDA）审查，以治疗老花眼或与年龄相关的视力模糊患者。CSF-1是一种低剂量毛果芸香碱的无防腐剂制剂，作为滴眼液给药。该机构已将处方药使用者费用法案（PDUFA）的目标日期指定为 22 年 2023 月 <> 日。

老花眼是由于自然衰老过程而丧失了聚焦近处物体的能力。它主要发生在40岁以后，此时眼睛的晶状体逐渐变硬并失去灵活性。全球有近2亿人，美国有超过120.<>亿人患有老花眼。

相关：视力模糊的治疗显示出积极的结果

该应用程序基于3期NEAR-1和NEAR-2临床试验的数据，涉及600多名患者。两项试验均在第8天达到了主要和关键的次要终点，距离校正近视力（DCNVA）的三线或更多增益具有统计学意义，并且远距离视力没有单线或更多损失。在两项研究中，分别有40%和50%的受试者在第1剂后一小时和剂量2后20小时表现出这些收益。它早在 8 分钟就开始起作用，并且在剂量 1 后持续长达 <> 小时。

最常见的头痛和滴注部位疼痛等治疗相关不良事件分别仅发生在6.8%和5.8%的受试者中。在所有CSF-1受试者中，只有2.6%报告了中度治疗相关的不良事件。所有其他不良事件均为轻度。

如果获得批准，CSF-1将与Vuity竞争，Vuity是FDA于2021年6月批准的第一种治疗老花眼的疗法。Vuity由AbbVie旗下公司Allergan开发。Vuity 是一种每日处方眼药水，效果长达 <> 小时。Vuity使用一种技术，使治疗能够快速适应泪膜的生理pH值。它利用眼睛自身的能力来减小瞳孔大小，在不影响远视力的情况下改善近视力。

关于公开征求《经口吸入制剂仿制药药学和人体生物等效性研究指导原则》意见的通知

Mon, 06 Apr 2020 02:30:00 +0000

关于公开征求《经口吸入制剂仿制药药学和人体生物等效性研究指导原则》意见的通知

发布日期：20190802

       根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）和《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）等文件的精神，为经口吸入制剂仿制药的药学和人体生物等效性研究提供技术指导，我中心经广泛调研以及与专家和业界讨论，组织起草了《经口吸入制剂仿制药药学和人体生物等效性研究指导原则（征求意见稿）》，现公开征求意见。
       我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。
       征求意见时间：2019年8月2日～2019年9月1日。
       您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：
       联系人：李栋
       联系方式：lidong@cde.org.cn

附件 1 ：

《经口吸入制剂仿制药药学和人体生物等效性研究指导原则》-征求意见稿.pdf

生物等效性（BE） 20个关键问题

Sun, 14 Jul 2019 02:47:40 +0000

生物等效性（BE）的概念

生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。

生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其作用可能稍有差别，但究其根本，生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，也即药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。

一、BE研究的适用范围是什么？

1）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的口服制剂或其他有关制剂（化学药）。

2）已有国家药品标准的制剂（化学药）。

3）改变口服药物制剂处方或工艺的补充申请

4）其他

二、BE的研究方法是什么？

通常意义的BE研究是指通过测量不同时间点的生物样本（如血浆或尿液）中药物浓度，获得药物浓度-时间曲线来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程。并经过适当的计算得到曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）等参数后，通过统计学比较判断两制剂是否生物等效。

三、如何测定生物样本中药物浓度

建立生物样本中可靠的和可重现的药物浓度定量分析方法是进行生物等效性研究的关键之一。通常包括：特异性、标准曲线和定量范围、定量下限、精密度与准确度、样品稳定性、提取回收率。

四、如何设计生物等效性临床试验？

普通制剂：随机、交叉、单剂量、两周期试验设计

控、缓释制剂：随机、交叉、单剂量和多剂量、两周期试验设计

在进行两种以上剂型比较时，也可以进行多周期试验设计。

在试验药物的半衰期过长时，可进行平行试验设计。

五、什么是交叉设计？

交叉设计是目前应用最多最广的方法：把受试对象随机分为两组，按一定顺序处理，一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制剂。两顺序间应有足够长的间隔时间，为清洗期。

六、为什么要采用交叉设计？

对每位受试者都连续接受两次或多次的处理，相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验周期和个体间差异对试验结果的影响。

七、为什么要做血药浓度达到稳态时的生物等效性比较？

观察制剂的控释或缓释特性是否一致。

八、通常受试者的例数是多少？

通常要根据统计学的把握度进行计算，SFDA的指导原则是18~24例，对某些变异性大的药物可能需要适当增加例数

九、如果试验药物是前药怎么办？

原则上以原药为基础进行等效性研究。在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。

十、如何确定给药剂量？

1）给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，不得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的安全剂量。

2）受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量。

3）需要使用不相等剂量时，应说明理由并提供所用剂量范围内的线性药代动力学特征依据，结果可以剂量校正方式计算生物利用度。

十一、如何确定清洗期？

设定清洗期是为了消除两制剂的互相干扰，避免上个周期内的处理影响到随后一周期的处理中。清洗期一般不应短于7个消除半衰期。

十二、如何设计取样点？

1）取样点的设计一般应兼顾到吸收相、平衡相（峰浓度）和消除相，考虑试验结果的可靠性及药代动力学参数计算的合理性。

2）服药前应先取空白血样。一般在吸收相部分取2～3个点，峰浓度附近至少需要3个点，消除相取3～5个点。

3）采样持续应到受试药原形或其活性代谢物3～5个半衰期时，或至血药浓度为Cmax的1／10～1／20，AUC0-t/AUC0-∞通常应当大于80%。

十三、受试者入选标准是什么？

男性健康受试者，18～40周岁。体重指数（体重(kg)/身高(m)2）在正常范围（19～24）内。要求在试验前签署知情同意书。

十四、受试者排除标准（举例）：

1）通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。

2）临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。

3）经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。

4）正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。

5）在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。

6）喝酒每周超过28单位酒精（1单位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒）者。

7）每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。

8）有证据表明其为药物滥用者。

9）在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内献血或血液成分者。

10）研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。

十五、为什么选择男性受试者？

消除性别间的差异，避免受女性经期及妊娠的影响。

十六、一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动力学参数，为什么？

在生物等效性研究中，其主要药代参数Cmax和Tmax均以实测值表示，AUC0→t以梯形法计算。用房室模型方法估算药代参数时，采用不同的方法或软件其值可能有较大差异。

十七、BE常用的软件有哪些？

1）WinNonLin

2）DAS

3）研究者可根据具体情况选择使用，但所用软件必须经确证并应在研究报告中注明所用软件。

十八、等效判断标准

采用主要药代参数经对数转换后以多因素方差分析（ANOVA）进行显著性检验，然后用双向单侧t检验和计算90％置信区间的统计分析方法来评价和判断药物间的生物等效性

关于方差分析

•方差检验是显著性检验，设定的无效假设是两药无差异，检验方式为是与否。

•在P<0.05时认为两者差异有统计意义，但不一定不等效；

•在P>0.05时认为两药差异无统计意义，但并不能认为两者相等或相近。

关于等效检验

•双向单侧t检验及（1~2α）%置信区间法是目前生物等效检验的唯一标准。

•SFDA规定：一般经对数转换后的受试制剂的AUC0→t在参比制剂的80％～125％范围，受试制剂的Cmax在参比制剂的70％～143％范围，判断两药生物等效。

•如有必要时，应对Tmax经非参数法检验，如无差异，可以认定受试制剂与参比制剂生物等效。

各国等效判断标准比较

国家/地区

AUC标准（90%可信限）

Cmax标准（90%可信限）

中国

80~125%

加拿大

80~125%

None（点估计）

EMEA

80~125%

75~133%

日本

80~125%

某些药物更宽

WHO

80~125%

Cmax的可接受范围可能比AUC宽

美国

80~125%

南非

80~125%

75~133%

十九、出现Tmax不等效，Cmax等效，AUC等效或Cmax不等效，AUC等效时，怎么看？

目前比较肯定AUC对药物吸收程度的衡量作用，而Cmax、Tmax依赖取样时间的安排，用它们衡量吸收速率有时是不够准确的，不适合用于具有多峰现象的制剂及个体变异大的试验。故在评价时，若出现某些不等效特殊情况，需具体问题加以具体分析。

二十、BE研究的临床试验报告

生物等效性研究临床报告内容至少应包括以下内容

（1）实验目的；

（2）生物样本分析方法考察的数据，提供必要的图谱；

（3）实验设计和操作方法，包括全部受试者的资料、样本例数、参比制剂、给药剂量、服药方法和采样时间安排；

（4）受试者各时间点的药物浓度、药代参数和药时曲线；

（5）采用的统计分析方法以及详细统计过程和结果；

（6）服药后的临床不良反应观察结果，受试者中途退出和脱落记录及原因；

（7）生物利用度或生物等效性结果分析以及讨论；

（8）参考文献

借道台湾做生物等效性试验慎选参比制剂

Fri, 05 Jul 2019 07:36:04 +0000

根据此前发布的《海峡两岸医药卫生合作协议》，大陆药品注册申请人可以委托4家台湾医院，按照两岸有关监管要求，开展药物临床试验，符合要求的临床试验数据可用于在大陆申报药品注册。在仿制药一致性评价工作快速推进的背景下，如何借鉴台湾药品审评注册经验，另辟蹊径，探索开展一致性评价的可能，引起了不少企业的关注。

　　台湾BE法规

　　仿制药在台湾地区被称为“学名药”，1987年11月《药品生体可用率（BA、生物利用度）及生体相等型（BE、生物等效性）试验基准》（简称《基准》）发布，揭开了台湾地区仿制药一致性评价的大幕。

　　《基准》要求，1983年列入“监视新药成分”的药品，其仿制药如属于非经血管内给药，且能发生全身性作用，在上市前必须检测并提交生物等效性人体试验研究报告；已上市的治疗浓度狭窄，或可能生物利用度存疑的药品，要求追加执行生物等效性试验。

　　事实上，台湾的BE法规主要参考欧美，并考虑产业结构实际情况做了必要调整：欧盟要求受试者样本数量至少≥12例，并选择18岁以上、BMI18.5～30kg/m2的健康受试者；美国要求受试者样本数量至少≥24例（可接受的预试验BE结果至少12人），并选择18岁以上健康志愿者，依照药物使用对象考虑性别、年龄及种族等因素入组；台湾地区要求受试者样本数量至少≥12例，受试者选择20岁以上健康成年人志愿者，可考虑性别、年纪及种族等因素。

　　中国台湾社团法人台湾药物品质协会理事长鲍力恒博士表示，虽然制度要求最少12个受试者，但基本都在20个左右，18个、24个或者36个比较常见，人数须参照样本量确定。“批量方面，大小批量不同会导致制剂工艺变异度的巨大差异。过去，台湾做一致性评价可以用小批量，但现在法规要求，做BE的批量必须是将来生产批量的1/10，或至少10万颗，哪个更大就选哪一个。曾有企业已经准备上临床做一致性评价，结果BE的批量只做了2万颗，实际将来生产批量远大于100万颗。临床做得再好，批量就不合规。”

　　先看产品分类

　　选择在台湾开展一致性评价，需要格外重视两岸监管制度的差异。曾参与台湾地区药物临床研究的药企注册人员对《医药经济报》记者坦言，大陆的品种拿到台湾做一致性评价，首先要看产品的成分剂型被归到哪一类，分类不同，提交的资料和报备程序也不同。

　　他说：“CFDA新药分类强调‘全球新’，台湾则是‘台湾新’，以在台湾是否上市来归类是不是创新药。所以在台湾做BE，如果企业的品种不算仿制药，除机构伦理委员会同意外，还必须台湾FDA申请核准才能执行。如果企业的品种属于仿制药，只要找到合规的临床试验机构以及合格的医师，经过机构伦理委员会同意，即可开展。”

　　目前，台湾的药品分类主要遵循《台湾药事法》，分为新药和仿制药。其中，第七条对新药的定义是“台湾地区经卫生主管部门审查认定属于新成分、新疗效复方或新使用途径制剂的药品。”《台湾查验登记审查准则》第四条明确，“仿制药系指与台湾地区已核准的药品具有同成分、同剂型、同剂量、同疗效的制剂。”

　　试验医院选择

　　台湾的医院等级分医学中心（教学）、区域医院（教学/非教学）、地区医院（教学/非教学）、诊所（非教学）四大类，与大陆一、二、三级医院的划分有所区别。《台湾医疗法》第78条规定要求：为了提高台湾地区医疗技术水准或疾病预防需要，教学医院经拟定计划，报请主管部门核准，或经主管部门委托者，可以施行人体试验；非教学医院不得施行人体试验，若医疗机构确有特殊专长，经主管部门同意者则允许施行人体试验。

　　由此可见，在台湾，只要有教学功能的医院就可以开展各期临床试验，因此可以做一致性评价的医院数量超过50家。上述药企注册人员指出：“虽然大陆基于数据互认，只认可了4家机构。但从成本角度考虑，BE预试验部分可以在其他医院做，因为主要涉及企业产品处方工艺调整以及推算主试验病例数。主试验可再选择这4家大医院，因为大医院伦理审查周期比较长，临床试验费用也较贵。以12例预试验为例，如果其他医院需要为一个健康志愿者支付3万元左右，在大医院可能就需要5万元左右。”

　　另据记者了解，在CFDA认可的4家医院中，台大医院和长庚医院主要聚焦新药注册和临床研究，荣民总医院和三军总医院有比较丰富的一致性评价经验，除常规药物的一致性评价，肿瘤类仿制药，如大肠直肠肿瘤、头颈部肿瘤、乳房肿瘤、脑瘤、血癌等药物，涉及复杂肿瘤病人的药物一致性评价经验也相当丰富。

　　慎选参比制剂

　　一致性评价最困惑的参比制剂选择问题，也是部分大陆药企考虑借道台湾做BE的重要原因。以阿托伐他汀为例，美国FDA《橙皮书》要求参比制剂为美国辉瑞原研品种，该品种在大陆地区并未上市，而在台湾地区则属于上市的原研药品，类似情况还有很多。

　　钛翔生物科技有限公司执行董事江庭谊表示，台湾的规定非常明确，列入“监视新药成分”的药品，对照药品应当选择有资料证明是原研产品，或卫生主管机关核准上市的第一家产品；未列入“监视新药成分”的药品，应选择原研产品，或已知生物利用度的台湾地区市售品，或与原研产品生物等效或证明临床有效性的产品。

　　她说：“参比制剂如存在地产化产品同品牌但不同制造工厂的，应当提供足以佐证参比制剂质量的相关数据。台湾地区进口药品审批周期和程序更快捷，只要取得人体试验委员会核准函，并附临床试验计划书和受试者同意书，向台湾FDA提出进口申请，一个月内就能完成。”

　　值得注意的是，台湾地区临床试验数据可获美国及欧盟认可，因此在台湾开展临床试验还有利于在欧美和国内同步申报。“需要注意的是，参比制剂的选择。欧洲和美国参比制剂通常有所不同，台湾的上市产品，欧洲产品就是欧洲的厂家，美国产品就是美国的厂家，但选了欧洲的厂家，美国不能申报，选了美国的厂家，欧洲不能申报，希望‘双报’的品种需要提前做好规划。”江庭谊指出。

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CSF-1是一种低剂量毛果芸香碱，用于治疗与年龄相关的视力模糊患者。

关于公开征求《经口吸入制剂仿制药药学和人体生物等效性研究指导原则》意见的通知

生物等效性（BE） 20个关键问题

借道台湾做生物等效性试验 慎选参比制剂

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借道台湾做生物等效性试验慎选参比制剂